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看雨听涛|神经生长因子对促进种植体骨结合的作用( 二 )


有研究表明CGRP、P物质、神经肽Y等是沟通细胞器与细胞器、细胞与细胞之间的主要化学信使 ， 它们能够作为一种神经递质或神经激素发挥相关作用 ， 主要分布于骨代谢的活跃区域 。 并且发现破骨细胞和成骨细胞能在mRNA水平表达降钙素基因相关肽受体和神经肽Y受体 。 Grills等研究证明NGF可诱导交感和感觉神经纤维长入骨痂 ， 释放神经递质 ， 抑制骨吸收 ， 刺激细胞有丝分裂和骨先质细胞分化 ， 从而刺激骨的形成 ， 交感神经纤维的支配增加可间接使血管的生成增多 ， 促进骨化 。
孙嵩等通过NGF刺激（人骨肉瘤细胞）MG-63细胞检测CGRP的表达状况 ， 发现在NGF作用下 ， MG-63细胞分泌的CGRP表达量明显上调 ， 随NGF质量浓度升高及作用时间延长 ， CGRP表达量也相应升高 ， 提示NGF参与骨创伤修复重建的方式可能是通过上调CGRP表达量来调节骨创伤修复过程 。
NGF还能调节骨折愈合过程中的炎性细胞促进骨愈合 ， 国外学者研究证明NGF浓度在组织炎症过程中会有所升高 ， 炎症介质还会诱导NGF在多种细胞类型中合成 。 血管生成在新骨形成、骨再生及骨整合中具有十分重要的作用 。 骨矿化及成骨作用与血管生成紧紧相关 。 有研究表明NGF具有类似血管生长因子的功能 。 Guang等利用重组人NGF-β及血管内皮生长因子（VEGF）处理内皮细胞 ， 将其置于两种不同的钛种植体表面（一种钛种植体表面经喷砂处理 ， 另一种钛种植体表面经抛光处理） ， 观察两种细胞因子对种植体周围微环境的影响 。 研究发现NGF在两种不同的种植体表面均可促进内皮细胞的增殖与粘附 ， 上调与神经再生、血管生成、骨愈合相关基因mRNA的表达量 。
4.NGF促进种植体周围骨结合的应用方式
NGF在种植体周围骨及神经修复的应用方式主要有3种：直接注射、缓释载体和改良种植体表面涂层结构 。
4.1直接注射
目前 ， NGF的应用途径大多是局部注射法 。 Eppley等应用局部注射NGF修复兔下颌神经缺损实验中发现再生轴突周围有较多新生类骨质形成 。 Schuijers等用NGF局部注射治疗鼠肋骨骨折发现 ， 骨痂生成增多 ， 刚度和抗折强度亦显著增加 。 但是直接注射法容易导致NGF的活性丧失 。
4.2缓释载体
由于直接注射容易导致NGF失效 ， 许多研究开始集中在NGF载体的选择 ， 以保持NGF的生物活性并发挥它的最大作用 。 目前 ， 胶原类、高分子多聚物类、胶原/纳米羟基磷灰石、微型渗透泵等已被广泛研究和应用 。
4.2.1胶原类
黄峰等选择6只比格犬 ， 分别拔除下颌双侧第一、二前磨牙 ， 于远中拔牙窝行即刻种植 ， 并在种植体近中制作5mm×3mm×5mm骨缺损 。 实验分3组：实验组植入神经生长因子-明胶海绵（NGF-GS）复合体（含NGF10μg） ， 对照组不植入材料 。 应用标本大体、种植体骨磨片放射学及组织学观察 ， 并进行骨计量学分析新生骨的面积百分比 。 结果显示术后未出现免疫反应 。 术后4、8周实验组种植体周围骨结合率明显高于对照组和空白组 。 NGF-GS复合体在种植体骨结合早期能够增加种植体周围新生骨小梁的面积 ， 加速新生骨组织矿化 ， 从而缩短骨结合时间 ， 提高种植体骨结合率 。
4.2.2高分子多聚物类
Butterfield等利用硫酸软骨素（CS）结合肽与聚乙二醇（PEG）共同制备凝胶状支架材料进行体外实验 ， 实验分为4组：PEG凝胶、PEG+C6S凝胶、PEG+BP凝胶、PEG+BP+C6S凝胶各组 。 利用ELISA等方法测定NGF释放量与释放速度 。 发现PEG+C6S凝胶组释放NGF最快 ， PEG+BP+C6S凝胶组释放NGF最慢 。 在促进神经突生长方面 ， 发现各加入NGF的样本中神经突的最大长度较未加入NGF的样本长 。 同时发现C6S有抑制神经突生长的作用 ， 而NGF的加入会使其抑制作用解除 ， 说明NGF具有促进神经突生长的作用 。
4.2.3胶原/纳米羟基磷灰石
Letic-Gavrilovic等使用胶原/羟基磷灰石作为NGF-β的载体 ， 将复合物植入20只Wistar小鼠颅骨缺损处用于成骨的研究 ， 通过植入位点的临床、组织病理等方式研究发现 ， NGF有刺激骨膜、颅骨编织骨、薄层骨形成作用 ， 增加其骨量 ， 减少骨吸收 。 研究还发现NGF明显增强颅骨重塑能力 ， 引导骨腔数量增加且体内外实验结论一致 。 同时该复合物在组织工程中作为生物相容性材料填补颅面部缺损有可观的优势 。 4.2.4应用微型渗透泵Grills等在雄性兔子肋骨骨折处皮对应的皮下植入微型渗透泵 ， 实验组微型泵负载了10μgNGF ， 而对照组负载了等量生理盐水 。 微型泵以1.0μL/h的速率释放NGF ， 释放时间为7d 。 分别于7、21、42d处死实验组与对照组动物 。 通过标本大体、生物化学、组织学等评估发现实验组的去甲肾上腺素与肾上腺素浓度较对照组组均高 ， 软骨组织形成及软骨内骨化较对照组普遍 ， 而且新生骨获得的杨氏模量及致断应力较对照组均高 。


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