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看雨听涛|神经生长因子对促进种植体骨结合的作用


看雨听涛|神经生长因子对促进种植体骨结合的作用
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种植体－骨界面的结合是牙种植修复成功的前提 ， 然而许多研究表明种植体周围成骨细胞分化障碍和新骨形成受损等影响到种植体-骨界面的正常愈合 ， 使得种植术后需要较长的愈合和修复时间 ， 而且也有研究认为种植体与天然牙不仅在生物力学方面 ， 还在神经生理方面存在显著差异 。
近年来 ， 越来越多的学者使用外源性促骨结合物质促进种植体骨结合 ， 但许多外源性物质（如成纤维生长因子等）在体内很容易被酶水解 ， 在体内生物半衰期短 。
因此 ， 制作长效足量的生物制剂、改良种植体表面及内部结构并应用于临床 ， 将成为研究的热点 。 NGF（Nervegrowthfactor ， NGF）是一种具有营养神经元和促进神经突起生长双重生物学功能的神经细胞生长调节因子 ， 对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用 ， 它能够有效地促进种植体周围骨结合 。
1.NGF的分子学结构及生物学效应
1952年Levi-Montalcini发现的第一个神经营养因子为NGF ， 它是一种由3种不同类型的蛋白质组成的复合物 。 其受体分为两类 ， 一类是高亲和力受体TrkA ， 它与NGF结合后能引起该受体分子在细胞表面发生二聚体化 ， 激活受体细胞酪氨激酶活性而产生作用 ， 属功能性受体；另一类是低亲和力受体（LNGFR） ， 即p75受体 。 p75受体与NGF结合后不能直接活化内源性激酶 ， 而是作为调节因子 ， 增加TrkA与NGF的结合 ， 同时它也可以调节细胞凋亡和迁移 。 NGF生理作用的发生与高亲和受体密切相关 。
NGF和细胞膜受体结合形成NGF-NGF受体复合物 ， 该复合物经内化后被运送到胞体 ， 通过细胞内蛋白激酶系统 ， 激活翻译机制 ， 诱导合成多种多样的蛋白质 ， 从而引起一系列生物学效应 ， 如促进神经突起增加 ， 结构蛋白增加等 。
2.NGF受体相关的信号转导机制
NGF通过激动特异性受体原肌球蛋白激酶受体A（TrkA）（一种典型的酪氨酸激酶受体）来发挥其生物学作用 。
TrkA能通过其酪氨酸激酶区的酪氨酸磷酸化转导NGF信号 。 TrkA激活细胞内核所需要的蛋白酶（即靶蛋白）主要包括Ras-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酶C（PLC） 。
NGF结合并激活低亲和力的非选择性的p75神经营养因子受体（p75NTR） 。 该受体由400个氨基酸构成 ， 是一种调节TrkA信号的跨膜糖蛋白 。 其N末端在膜外部分是NGF的结合部位 ， NGF结合p75NTR后激活附加的信号通路 ， 在缺乏TrkA表达的情况下 ， 通过激活信号通路发生激酶信号级联反应 ， 其最突出的功能是引导细胞凋亡 ， 也有研究证实p75具有一些其他功能（包括促进细胞存活、神经轴突生长及细胞迁移等） 。
姚建华等研究已证实成骨细胞膜上有NGF的低亲和力受体（p75） ， 骨源性和外源性的NGF都可与之结合激活高亲和力受体（TrkA） ， 引起成骨细胞发生磷酸化 ， 从而增强骨细胞活性 ， 使成骨能力增加 ， 促进骨的修复愈合 。
3.NGF促进骨愈合的途径
成骨细胞的主要功能是合成分泌骨基质 ， 并促进基质矿化形成骨组织 。 成骨细胞的生长分化大致经历三个阶段：生长增殖期；基质形成、成熟期 ， 以碱性磷酸酶活性的升高、Ⅰ型胶原分泌为特征；基质钙化期 ， 以骨钙蛋白分泌、钙离子沉积为特征 。
马小涵等研究发现外源性NGF的加入可以直接促进骨髓基质细胞碱性磷酸酶（ALP）的分泌 ， 说明NGF可直接促进骨髓基质细胞（BMSCs）早期的成骨向分化 。 神经纤维对骨的生长发育有广泛的影响 ， 完善的神经支配在骨的形成过程中起决定性的作用 。 降钙素基因相关肽（CGRP）几乎存在于所有的血管神经纤维内 ， 是调节血管活动重要的肽能神经纤维 。


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