健康味道_jd|谈胰岛素的临床应用，从原研生物制品与非原研生物制品的差异
作者：中国医科大学附属第四医院都健
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【健康味道_jd|谈胰岛素的临床应用，从原研生物制品与非原研生物制品的差异】随着原研药的专利保护期到期 ， 其仿制产品的开发也在加速进行中 。 但由于原研生物制品的特殊性 ， 使其很难被完全精确复制 。 胰岛素作为目前被普遍使用的一种生物制品 ， 临床医生对原研胰岛素和非原研胰岛素的药品差异及临床差异认识尚不充足 ， 本文将通过总结原研与非原研生物制品的差异 ， 分析胰岛素的临床应用策略 ， 希望对读者的临床实践有所裨益 。
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都健
教授、主任医师、博士生导师
中国医科大学附属第四医院副院长
内科教研室兼内分泌代谢病科主任
化学药品与生物制品 ， 有何区别？
化学药品化学药品的特点是分子量小、结构简单 ， 稳定性通常较好 ， 可以通过化学方法合成1 ， 常见的阿司匹林、二甲双胍、阿卡波糖、氯沙坦钾片等均属于化学药品 。
生物制品生物制品的特点是分子量大、结构复杂 ， 稳定性容易受外界环境的影响 ， 不如化学药品稳定1 。 胰岛素、单克隆抗体、疫苗等则属于生物制品 。 生物制品多产生于活体生物 ， 药物结构及生产工艺较为复杂 ， 生产过程中变量众多 。 在仿制过程中 ， 培养细胞系的不同、培养环境的细微变化、生产温度的轻微不同等 ， 都可能对最终的产物产生明显影响 ， 导致很难完全精确仿制 ， 只能生产出与原研药疗效及安全性相似的生物制品 。
原研生物制品与非原研生物制品 ， 注册评审要求有何不同？
在谈及仿制生物制品时 ， 需要首先明确生物类似药和已有国家药品标准的生物制品的概念及区别 。 由于生物制品的特殊性 ， 各国都很重视其监管制度 ， 中国也出台了生物类似药的相关政策 ， 明确了生物类似药的定义及注册评审要求 。
生物类似药2015年原国家食品药品监督管理总局颁发《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》2 ， 确定了生物类似药的监管框架 ， 界定了生物类似药和参照药的定义 ， 并且规定了技术审查的基本原则等 。 生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品 。 在生物类似药的开发及评审过程中 ， 必须通过一系列比对试验 ， 从药学研究、非临床研究、临床研究三方面逐步递进地证明其与原研参照药的相似性 ， 上述条件均满足的才能称为生物类似药 。
已有国家药品标准的生物制品在2015年中国第一部生物类似药指导原则问世之前获批的仿制的生物制品 ， 并未按照2015年指导原则与原研生物制品开展全面相似性比对研究 ， 它们大多是按照2007年《药品注册管理办法》3生物制品注册分类中“已有国家药品标准的生物制品”进行申报 ， 在申报过程中不要求与原研生物制品进行药学比对和非临床比对等全面的相似性对比 ， 一般仅需进行Ⅲ期注册试验 。 因此 ， 这类生物制品只能称为“已有国家药品标准的生物制品” ， 而不可称为“生物类似药”（图1） 。
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图1原研生物制品、生物类似药、已有国家药品标准的生物制品 ， 三者注册评审要求不同
目前 ， 我国仅有4个品种的生物类似物获批上市 ， 均为抗肿瘤药物 ， 包括利妥昔单抗生物类似药、阿达木单抗生物类似药、贝伐珠单抗生物类似药、曲妥珠单抗生物类似药 。 目前尚无任何一个已上市的胰岛素产品被批准为生物类似药 ， 相关的产品都是按照已有国家药品标准的生物制品注册和评审的 。
原研与非原研胰岛素在临床应用中的思考
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