健康味道_jd|谈胰岛素的临床应用，从原研生物制品与非原研生物制品的差异( 二 )
胰岛素是临床糖尿病管理中不可或缺的手段 ， 深刻认识原研胰岛素与非原研胰岛素的特性是合理规范应用这些药品的前提 。 众所周知 ， 胰岛素作为生物制品 ， 其生产过程非常复杂 。 首先要获得胰岛素的基因片段 ， 后将胰岛素基因片段转入酵母菌或大肠杆菌等载体内 ， 大规模培养载体 ， 使之合成大量胰岛素 。 此后再进行进一步的糖基化修饰、分离、提纯 ， 获得最终用于临床治疗的胰岛素制剂4 。 在获批上市前 ， 原研胰岛素都进行了严格、规范的新药临床前研究及临床研究 ， 拥有完整的安全性和有效性研究数据 。
正是由于生产过程复杂 ， 因此胰岛素很难完全精确地被模仿 ， 并且生产过程中任何细微的变化 ， 均可能改变药物的纯度和杂质 ， 从而影响药物的疗效及安全性 。 原研胰岛素上市多年 ， 工艺成熟、质量稳定 ， 且经过广泛临床应用 ， 在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学数据 。 这是非原研胰岛素所不具备、也无法比拟的 。 因此在制定胰岛素方案、药物转换时 ， 还需要考虑药物的疗效和安全性、特殊人群适应证、上市后风险管理等诸多因素 。
药物转换目前对于非原研生物制品的免疫原性经验比较有限 ， 因此药物互换存在一定潜在风险 。 换用另一种类型或品牌（如规格或生产商）的胰岛素制剂的过程 ， 必须在严密的医疗监控下进行 。 一项回顾性分析研究发现由非原研胰岛素更换为原研胰岛素治疗后 ， 在胰岛素剂量相似的情况下 ， 使用原研胰岛素患者的空腹血糖较使用非原研胰岛素者控制得显著更好（7.3mmol/L对8.03mmol/L ， P=0.0116）；另有一项国外多中心、开放标签、观察性研究5678显示 ， 在达到相似血糖控制的情况下 ， 原研胰岛素较非原研胰岛素每日所需剂量显著更少（P=0.0004） 。
此外 ， 还有一个需要注意的问题是更换不同品牌的胰岛素 ， 需要更换其配套的胰岛素注射装置 ， 这不仅增加患者经济负担 ， 同时还为患者带来操作上的不便9 。 一项对不同胰岛素注射装置进行比较的研究10提示 ， 皮下注射5U胰岛素时 ， 非原研胰岛素笔的注射剂量变异系数高于原研胰岛素笔（3.5%对3.1%）；该研究还发现 ， 不论以6U/秒 ， 还是10U/秒的速度注射胰岛素 ， 非原研胰岛素笔的注射推力均显著高于原研胰岛素笔（图2） 。
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图2原研胰岛素笔的注射剂量准确性及注射推力均优于非原研胰岛素笔
适应证外推原研生物药的适应证 ， 包括在特殊人群中的适应证 ， 均需在特定人群中进行相关临床试验才能获批 。 而适应证外推是指经过一系列比对试验从药学、非临床和临床研究方面证实与原研参照药相似的生物类似药 ， 才可以考虑将适应证外推至与原研参照药一致的适应证 。
同时 ， 生物类似药是否能进行适应证外推还需要由药品审评部门批准 。 国家药品监督管理局（NMPA）对生物类似药的适应证外推也提出了一定要求2：①临床比对试验中 ， 对外推适应证的安全性和免疫原性进行充分的评估；②需根据产品特点个案化考虑 。 对合并用药人群、不同合并疾病人群及存在不同推荐剂量等情形下 ， 进行适应证外推时应慎重 。 那么 ， 对于未经过与原研生物制品进行全面相似性对比的已有国家药品标准的生物制品 ， 其适应证应在相关特殊人群中进行相应临床试验后才可获得 。
命名规则的建议对药品名称进行规范化管理不仅有利于医生处方和患者用药的准确性 ， 更重要的是有利于药品上市后不良反应的可追溯 。 目前各国监管机构对于生物类似药的命名规则各有不同 ， 但采用“可区分”的命名是各国共同遵循的原则11 ， 建议在通用名后增加不同后缀进行区分 。 而对于已有国家药品标准的生物制品 ， 如非原研胰岛素 ， 更应采取可区分、甚至更严格的命名规则 ， 以便医生及患者区分两者 ， 提高患者临床用药的安全性 。
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