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药明康德《柳叶刀》子刊：FDA这项加速批准的工具，对获批的乳腺癌药物相关性欠佳


▎药明康德内容团队编辑
【药明康德《柳叶刀》子刊：FDA这项加速批准的工具，对获批的乳腺癌药物相关性欠佳】替代终点在多大程度上是真正有用的工具 ， 能够用于获得监管部门的批准 ， 尤其是对于癌症治疗药物 。 关键在于 ， 如果替代终点最终得以验证 ， 证实根据替代终点 ， 能够可靠地预测生存期改善 ， 那么患者才可能最终受益 。
替代终点助力药品加速批准 ， 降低临床开发成本
替代终点是作为代替直接评估患者在临床试验中的感觉、机能或生存期的中间终点（intermediate endpoints） 。 在肿瘤学临床试验中 ， 患者感觉（生活质量）、患者寿命（总体生存期 ， OS）改善等指标 ， 属于临床结局测量指标；而肿瘤大小减小 ， 或延长肿瘤继续生长之前的时间等指标 ， 属于替代终点 。 癌症临床试验可使用临床结局终点或替代终点 。
药明康德《柳叶刀》子刊：FDA这项加速批准的工具，对获批的乳腺癌药物相关性欠佳
本文插图
▲替代终点对干预有效和无效的原因：（A）替代终点与疾病过程没有因果关系；（B）在疾病的几种因果路径中 ， 干预只影响通过替代终点介导的路径；（C）替代终点不在干预效果的路径中 ， 或对干预效果不敏感；（D）干预具有与疾病过程无关的多种作用机制 。 (药明康德内容团队制图）
随着患者及权益团体对推动FDA更快批准药物的要求越来越高 ， 替代终点变得越来越流行 。 在癌症治疗药物临床试验中 ， 使用替代终点 ， 可将研究时间减少11到19个月 ， 除了有利于加快在研药物上市之外 ， 也为医药商节约大量成本 。
根据2016年12月底颁布的《21世纪治愈法案》（The 21st Century Cures Act）对加快药品审评审批的要求 ， 在某些临床试验中 ， 可以使用替代终点代替临床结局 。 例如 ， 当临床结果（例如卒中）可能需要很长时间进行研究时 ， 或者在充分了解改善替代终点（例如控制血压）的临床获益的情况下 ， 可使用替代终点 。 替代终点还可用于容易引起伦理问题的临床试验中 。 可接受的替代终点代替临床结局 ， 必须积累广泛的证据 ， 包括流行病学研究和临床试验证据 。
运用不当 ， 会有什么结果？
在肿瘤学、卫生政策与药品监管领域 ， 对替代终点用于新药注册批准 ， 一直存在不同的认识 。 FDA接受经过验证的替代终点作为获益的证据 ， 但需要开展临床试验 ， 证明可以依靠替代终点来预测、证明替代终点与临床获益相关 。 经过这样检测的替代终点称为经过验证的替代终点 。 根据《21世纪治愈法案》的相关要求 ， 2018年7月 ， FDA公布了可作为新药与生物制品审评审批依据的替代终点名录（Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure ， 以下称为FDA名录） 。 但对这些替代终点是否真正相关的把握度究竟如何 ， 并没有经过正式评价 。
药明康德《柳叶刀》子刊：FDA这项加速批准的工具，对获批的乳腺癌药物相关性欠佳
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图片来源：Pixabay
对于生存期或生活质量的改善 ， 如果替代终点没有被最终验证 ， 那么之前支持FDA批准相关的癌症治疗药物临床试验中 ， 使用这样的替代终点作为主要终点 ， 可能会导致在相关药品获批上市后 ， 已获批药品的临床获益打折扣 ， 浪费医保资源 。 因此 ， 至关重要的是 ， 癌症治疗新药的替代终点必须具有令人信服的证据 。 梅奥诊所（Mayo Clinic）的C Kim和V Prasad医生分析了2009-2014年间FDA根据替代终点批准的癌症治疗药品 ， 提出FDA批准使用的相关替代终点的经验验证问题 。 抗癌药占FDA新药批准的四分之一以上 。 作为一种严重疾病 ， 癌症用药对患者的风险和经济负担不容忽视 。 因此 ， 尽管FDA公布的名录涵盖了所有疾病 ， 但其中的癌症用药临床试验替代终点信息值得特别关注 。


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