#科学网#科学家开发新策略衡量记忆T细胞反应
作者丨小柯
免疫记忆是指免疫系统可以通过记住它先前遇到的抗原 ， 在第二次遇到相同抗原时启动更强大的免疫反应 。
免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征 ， 也是通过接种疫苗产生免疫保护的基础 。
适应性免疫的主要参与者包括：负责呈递抗原并产生抗体的B细胞 ， 直接杀伤受感染细胞或肿瘤细胞的杀伤性CD8+T淋巴细胞 ， 负责调节CD8+T细胞和B细胞功能的CD4+辅助T细胞 。
为了检测人体从感染中恢复后是否产生免疫保护 ， 或者在接种疫苗后是否产生免疫保护 ， 研究人员通常需要衡量相应抗原的记忆B细胞或记忆T细胞亚群比例来判断 。
其中抗体效价是特异性抗体生物活性的重要标志 ， 反应了特异性抗体与抗原的结合能力 ， 是疾病诊断和疫苗评价等领域的重要指标 ， 对其进行检测在临床上意义重大 。
抗原特异性T细胞 ， 由于其细胞亚群效应功能的复杂性 ， 以及几乎无限的抗原种类 ， 无法进行全面系统的研究 。
【#科学网#科学家开发新策略衡量记忆T细胞反应】这不仅阻碍了T细胞在疾病诊断和临床上的应用 ， 也阻碍了针对结核病、艾滋病 ， 疟疾和肿瘤等的疫苗开发 。
因此 ， 科研人员对于探讨病原体或肿瘤的抗原特异性T细胞应答的的兴趣日益增长 ， 尤其是寻找更加灵敏和特异性的分析方法 。
1996年 ， JohnD.Altman和MarkM.Davis开发的“四聚体”成为阐明体外抗原特异性T细胞的关键工具 ， 对该领域的进步作出了重大贡献（1） 。
值得注意的是 ， 组合标记和DNA条码方案的使用 ， 允许一次测试数百到数千个四聚体（2-6） ， 使得检测的通量大幅度提高 。
除了ICS和四聚体外 ， 通过细胞因子的细胞表面捕获和抗原刺激后使用活化标记都可以用来鉴定抗原特异性T细胞 。
据WHO估算 ， 2017年全球的结核病潜伏感染人群约为17亿 ， 潜伏感染率为23% 。
全球新发结核病患者约1000万 ， 结核病发病率为133/10万 。 有效的疫苗是有效预防肺结核的关键 。
目前很多的证据表明T细胞在肺结核的免疫保护中起重要作用 ， 但是一直缺乏有效的方法来最广泛的捕获结核分枝杆菌（Mtb）特异性T细胞库 。
这里面有多层次原因 。
首先 ， Mtb基因组高达4.4Mb ， 包括3000多个基因 ， 因此 ， 无法利用合成肽段的策略作为抗原来覆盖整个蛋白质组 。
其次 ， 四聚体的研究策略常常需要一个具有代表性的HLA等位基因 。 由于大部分病人样品的HLA等位基因变化纷杂 ， 以至于很难找到一个主要的代表来构建四聚体 。
第三 ， 不同的T细胞亚型可能参与了针对Mtb的保护 ， 通过对单一的细胞因子或单一的参数进行检测就不够全面 。
为了克服这些问题 ， 美国斯坦福大学医学院的研究人员开发了一个新的策略研究抗原特异的T细胞 ， 既可以广泛分析感染者中CD4+T细胞对Mtb的反应 ， 又可以鉴定这些CD4+T细胞抗原 。
相关论文2020年4月27日发表于《自然—生物技术》 。 黄璜博士和王春林博士为共同第一作者 ， 通讯作者为MarkM.Davis教授 。
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该方法的第一部分是大规模的搜集Mtb特异的T细胞及其T细胞受体（TCR） 。
用整个Mtb裂解物刺激PBMC ， 使用T细胞活化标记物CD154从PBMC中鉴定Mtb特异性T细胞 ， 然后进行单细胞分析 。
原则上 ， 细菌裂解物涵盖了细菌中最广泛的抗原谱 。
为了更好地分析已鉴定出来的大量TCR序列 ， 作者先前开发了一种算法GLIPH ， 该算法可以根据序列相似性对相同特异性的TCR序列进行聚类 ， 并根据受试者的基因型预测这些TCR聚类的HLA限制 ， 从而帮助探寻新的抗原（7） 。
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