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「」肺癌患者治疗攻略: 以“基因”为指引, 掌握靶向药物治愈攻略！


对国内肺癌患者而言 ， EGFR突变是最常见的驱动基因突变 ， 约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变；而在欧美国家 ， 只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变 。 因此 ， EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国肺癌患者的礼物” 。
回顾近十年肺癌靶向治疗历程 ， 包括IPASS、OPTIMAL、NEJ002等在内的多项临床研究证实 ， EGFR敏感突变的患者可以从EGFR-TKI中明显获益 ，PFS从标准的含铂双药化疗的 4~6 个月延长至 9~13 个月 ， ORR从50%提高到80%[1-2
， 充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的一线治疗地位 。
另外 ， 也有研究发现EGFR敏感突变患者肺癌术后EGFR-TKI辅助治疗2年 ， 还可以延长无瘤生存期、降低复发与死亡风险[3
。
这些大型的临床研究均体现了EGFR-TKI在肺癌靶向治疗方面中重要地位 。 这是传统的放化疗所达不到的高度 。
但无论效果多好 ， 使用EGFR靶向药之后 ， 时间或长或短 ， 都会出耐药 ， 因此EGFR靶向耐药后的治疗是一个棘手的问题 。
说到耐药 ， 从耐药发生的时间来看 ， 可以分为原发耐药和继发耐药：
原发耐药是指 ， 尽管部分患者携带EGFR敏感突变 ， 仍对药物反应不明显 ， 在较短的时间内就发生疾病进展 。
继发耐药是指 ， 对药物反应良好的患者 ， 在用药约9~13个月后出现的耐药 。 多为体内的肿瘤细胞为了活命 ， 通过各种基因突变来对抗药物反应产生耐药 。
而从耐药本质来分析 ， 又可分为2类：依赖EGFR的突变 ， 即EGFR自身突变 ， 或EGFR下游通路持续激活等；不依赖EGFR的突变 ， 指的是EGFR以外的旁路途径活化、表型转化等 。
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依赖EGFR的突变
EGFR T790M突变
T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制 ， 多出现在一代、二代EGFR-TKI治疗之后 ， 占比约50% 。
从原理上来看 ， T790M突变是EGFR蛋白790位置上的蛋氨酸（M）取代了原位置上的苏氨酸（T） ， 导致侧链空间结构增大 ， 出现位阻现象 ， 阻碍了一代EGFR-TKI与EGFR的结合 。 简单说来 ， 就是T790M类似“药物口袋里的一个突刺” ， 导致原来形状适合的一代EGFR-TKI不能很好的落入这个“药物口袋”了 。
这个时候 ， 我们需要一种能重新契合这个“口袋”形状的药物 ， 也就是第三代EGFR-TKI ， 奥希替尼 。 AURA3研究显示 ， 与含有铂类药物的二联化疗相比 ， 奥希替尼可显著改善T790M突变阳性的肺癌患者的中位PFS（10.1 vs 4.4个月） ， 使疾病进展风险下降70% 。
目前 ， 我国也批准了奥希替尼可一线直接用于EGFR敏感突变患者 。 而且 ， 直接一线使用奥希替尼的患者能够获得更好的生存获益 ， PFS长达18.9月 ， OS长达38.6月 ， 这是同类中史上最长PFS与OS数据 。
EGFR C797X突变
C797X突变同样可以理解为 ， 药物口袋再一次发生了变化 ， 导致第三代EGFR-TKI也无法入内 。
这时 ， 可以参考耐药后C797X突变所在的染色体基因状态来指导治疗[4
：C797X与T790M 位于同一等位基因 ， 顺式结构 ， EGFR-TKI无效；C797X与T790M位于不同等位基因 ， 反式结构 ， 可联合一代与三代EGFR-TKI 。
但根据目前文献报道 ， 顺式结构较多[5
， 因此一代与三代联合使用的机会并不多 。 因此针对C797X突变的第四代EGFR-TKI处于研发阶段 。
EGFR下游通路激活
肿瘤细胞的生长离不开各种信号的调节 ， EGFR可以算作一个信号的源头 ， 其下游还有很多参与信号传输的参与者 ， 共同完成对肿瘤细胞的控制 。
有些耐药突变的发生 ， 不出现在EGFR源头上 ， 而是出现在下游的参与者上 ， 导致下游变成了信号源 ， 控制肿瘤生长 ， 如PIK/AKT、PTEN和ERK/MAPK突变都与EGFR-TKI耐药有关 。
这里需要重点指出的是KRAS基因 ， KRAS基因是EGFR下游通路的关键环节 。 20%的肺癌患者中可见KRAS突变 ， 有研究显示携带KRAS突变的患者EGFR-TKI治疗有效率仅为3%[6


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