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「」肺癌患者治疗攻略: 以“基因”为指引, 掌握靶向药物治愈攻略！( 二 )


， 被认为是靶向药终结者 。
对于这类耐药突变 ， 从下游阻断EGFR信号通路是目前的研究方向 ， PIK、AKT、mTOR抑制剂已在临床当中 。 而专门为KRAS设计的靶向药也有了一些突破 ， 如AMG510 。
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不依赖EGFR的突变
顾名思义 ， 就是肿瘤细胞重新开辟出一条不依赖于EGFR的生存道路 ， 来躲避EGFR-TKI的追杀 ， 也称旁路激活突变 ， 主要包括MET基因扩增、HER2基因扩增 。
MET基因扩增
MET基因扩增与EGFR-TKI的原发性耐药和继发性耐药都相关 ， 是EGFR靶向药耐药的一大元凶之一 。 约20%的EGFR-TKI继发性耐药患者肿瘤组织中存在MET基因扩增 。
MET基因扩增主要通过激活ERBB3－PI3K信号来持续活化下游信号通路 ， 并导致EGFR-TKI耐药[7
。 出现MET扩增的患者 ， 其奥希替尼治疗过程中肿瘤缩小不明显 ， 且PFS时间较短[8
。
因此 ， 克服MET扩增造成的EGFR靶向药耐药 ， 是当前急需解决的一个临床难题 。 好在这个难题已经初现解决方案 。
前不久 ， 国际顶级杂志柳叶刀发文[9
：沃利替尼+奥希替尼双靶治疗可以克服EGFR靶向治疗耐药 ， 其中沃利替尼是MET的靶向药 ， 是阿斯利康与和记黄埔医药合作开发的MET抑制剂 ， 可以高选择性抑制MET受体酪氨酸激酶 ， 是一种小分子口服靶向治疗药物 。
该方案对于既往未接受过奥希替尼治疗且MET扩增的患者 ， ORR达48% ， PFS为7.6个月；对于既往接受过奥希替尼治疗且MET扩增、T790M突变阴性的患者 ， ORR为64% ，PFS为9.1个月 。
特别值得一提的是 ， 对于第一/二代EGFR-TKI耐药后无T790M突变的患者一般只能以化疗作为后续手段 ， PFS一般只有4个月 ， 而奥希替尼+沃利替尼为这类人群带来了新的治疗选择 ， ORR可高达到64% ， PFS比现有化疗方案PFS延长一倍以上 。
HER2基因扩增
HER2扩增与过表达存在于20%～35%的肺癌患者中 。
研究发现 ， EGFR-TKI耐药患者中HER2扩增发生率为12% ， 而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%[10
。
AURA研究中也发现了奥希替尼耐药后出现了HER2扩增 。 因此 ， HER2扩增也可能为EGFR-TKI的耐药机制之一 。 针对HER2的靶向治疗也许有一定作用 。
EGFR信号通路如同“开关”一样 ， 时时控制、平衡着细胞的生命活动 。 但在肺癌中 ， 由于EGFR本身突变导致“开关”一直处于“开”的状态 ， 平衡遭到破坏 ， 使正常细胞持续异常增殖并向癌细胞转化 。
从EGFR-TKI研发上市时 ， 打开了肺癌“精准医疗”的大门 。 到目前为止 ， 连续三代的EGFR-TKI有着各自针对突变的靶点 ， 并且在临床上取得令人瞩目的疗效 。
但人们逐渐意识到 ， 治疗后残余的肿瘤细胞会在一定时间段后出现反弹增长 ， 这时的细胞具有耐药性和更高的侵袭性 。 这时单打独斗的EGFR-TKI治疗效果有限 ， 联合下游或其他通路靶向治疗 ， 甚至是免疫治疗 ， 将会是未来发展的重点 ， 希望更多克服耐药突变的疗法出现 。
参考文献：
[1
. Zhou C Wu Y L Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL CTONG-0802): a multicentre open-label randomised phase 3 study.[J
. 2011 12(8):710-711.
[2
. Rafael REnric CRadj Get al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre open-label randomised phase 3 trial[J
. Lancet Oncology 2012 13(3):239-246.
[3
. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA (N1–N2) EGFR -mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised open-label phase 3 study[J


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