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ibd|过半患者无法达到黏膜愈合？一文解析当前IBD治疗“不足”

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仅供医学专业人士阅读参考
抗-TNF类生物制剂长期使用继发性失应答率高 ， 影响IBD长期治疗达标 。
炎症性肠病（IBD）是消化系统疾病中除肿瘤外最难诊断和治疗的疾病 ， 主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD） 。 预计到2025年 ， 我国IBD患者将达到150万人[1] 。 尽管诊治水平不断提高 ， 目前仍有部分中-重度IBD患者达标情况不容乐观 。
抗-TNF类生物制剂的出现 ， 为IBD治疗提供了新的有效选择 。 然而 ， 值得注意的是 ， 长期使用抗-TNF会出现继发性失应答率高 ， 对IBD的治疗达标造成影响 。 2020年亚洲克罗恩病和溃疡性结肠炎组织（AOCC）会议上发布的一则摘要指出 ， 在中国 ， 累计高达75% UC患者和50%以上CD患者24个月内对抗-TNF应答不充分[2] 。
超半数IBD患者在24个月内抗-TNF治疗反应欠佳
EXPLORE是一项多国、回顾性研究 ， 旨在评估在新工业化国家IBD诊疗真实世界中 ， IBD患者对一线抗-TNF药物治疗应答不充分的发生率和指标 。 中国亚组共纳入来自10个IBD中心的成人UC或CD患者 ， 并在2010年3月至2015年3月期间一线接受抗-TNF治疗 。
从抗-TNF治疗开始到24个月期间 ， 评估应答不充分事件的累积发生率 ， 包括IBD相关住院、剂量增加、停药（包括改用另一种抗-TNF药物）、非生物制剂治疗增加或IBD相关手术 。 原发无应答（PNR）和继发失应答（SLOR）分别定义为在抗-TNF治疗后
在中国亚组中 ， 共有287名患者接受一线抗-TNF治疗 。 结果显示 ， 在开始治疗的12个月时和24个月时 ， IBD患者一线抗-TNF治疗应答不充分的累积发生率分别为UC 51.4%（12个月）和75.7%（24个月） ， CD 45.4%（12个月）和57.0%（24个月） 。
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图1:IBD患者一线抗-TNF治疗应答不充分的累积发生率
在UC和CD患者中 ， 最常见的应答不充分事件分别为停药（56.3%）、IBD相关住院（56.1%）；其次是非生物制剂治疗增加（UC 31.3% ， CD 22.8%） 。
小调研：
抗-TNF治疗IBD的历史价值和局限
20年前 ， 随着第一种抗-TNF药物英夫利西单抗开始用于IBD的治疗 ， 生物制剂开始在IBD治疗领域渐展拳脚 。
TNF-α是一种促炎细胞因子 ， 在IBD的发病机制中起重要作用 。 抗-TNF药物可以中和体内的TNF-α ， 在全身起到免疫抑制作用 ， 从而使肠道炎症消退[3] 。 继英夫利西单抗之后 ， 国内、国际上陆续有多种抗-TNF药物获准用于IBD的治疗 。 但抗-TNF并非“神药” ， 由于其作用机制的局限 ， 也存在“短板” 。
■仍有过半的IBD患者无法达到黏膜愈合
黏膜愈合是IBD患者重要的治疗目标 。 CALM研究[4] ， 纳入之前未使用过生物制剂的新诊断的CD患者 ， 接受“降阶梯”抗-TNF治疗 ， 基于症状和客观炎症指标来优化药物剂量 。 结果发现 ， 仍有超过50%的患者没有达到黏膜愈合 。
PANTS研究是一项评价抗-TNF药物疗效的真实世界研究[5] ， 纳入1610例之前未使用过生物制剂CD患者 ， 接受标准剂量的抗-TNF治疗 。 结果显示 ， 约24%的患者对药物原发无应答；且经过1年治疗后 ， 之前有效的患者中约35%继发失应答 。
两项随机、双盲、安慰剂对照研究显示 ， 抗-TNF治疗随访至第54周时有66%的患者未达到临床缓解 ， 随访至第30周时有74%的患者未达到临床缓解（图2）[6] 。
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图2:两项研究显示抗-TNF继发性失效影响维持长期缓解的治疗目标
■抗-TNF可能增加严重感染和肿瘤风险
由于抗-TNF药物抑制全身的免疫功能 ， 不具有特异性 ， 在抑制炎症反应的同时可导致感染等问题的发生 。
有研究显示 ， 抗-TNF药物与增加感染、恶性肿瘤（如淋巴瘤、黑色素瘤）发生风险相关[7-8] 。
表1:IBD患者中的癌症发生绝对风险 ， 以及调整后的癌症发生率
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可见 ， 尽管接受抗-TNF药物治疗 ， 但IBD患者仍有较大的、未被满足的临床需求 ， 亟需新的治疗药物的出现以及对目前治疗策略的调整 。
小结
IBD作为消化科的难治性疾病 ， 临床治疗达标情况不容乐观 。 EXPLORE研究中国数据显示 ， 约3/4的UC和超过1/2的CD患者在第一次使用抗-TNF药物24个月后反应不佳 。 鉴于抗-TNF治疗存在大量未满足需求 ， IBD患者可能从更优化的疾病管理和新的生物制剂中受益 。 肠道选择性生物制剂维得利珠单抗2020年在中国获批上市 ， 其疗效和安全性已获得大量随机对照试验（RCT）和真实世界数据的证实[9-10] ， 或能弥补现有治疗方案的“短板” 。
参考文献：
[1]Alatab S,Sepanlou S G, Ikuta K, et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2020, 5(1): 17-30.
[2]J.Li,Z.Li,et al.Incidence and indicators of suboptimal response to tumour necrosis factor antagonist therapy in Chinese patients with inflammatory bowel disease: Results from the EXPLORE study.2020 AOCC(abstract P574).
[3]M A Raad, N H Chams, A I Sharara. Inflamm Intest Dis. 2016;1(2):85-95.
[4]Colombel JF et al. Lancet. 2018 Dec 23;390(10114):2779-2789.
[5]Kennedy NA et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 May;4(5):341-353.
[6]Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76.
【ibd|过半患者无法达到黏膜愈合？一文解析当前IBD治疗“不足”】[7]Nyboe Andersen N et al. BMJ 2015;350:h2809. 2. Remicade (infliximab) Product Monograph. Available at:http://www.janssen.com/canada/sites/www_janssen_com_canada/files/prod_files/live/remicade_cpm.pdf (accessed February 2018).
[8]Beaugerie L, Kirchgesner J. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019; 17(3): 370-379.
[9]JF Colombel, B E Sands, P Rutgeerts, et al. Gut. 2017;66(5):839-51.
[10]Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, et al.; N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1215-1226.


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