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心脑血管,高血压|全国高血压日 | 浅析高血压药物的研发现状

今天是全国高血压日 。
我国高血压患者群庞大 ， 目前超过2.7亿人 ， 2013年由高血压带来的直接经济负担达2103亿元 ， 占中国卫生总费用的6.61% 。造成了巨大的国民医疗负担 。
根据《中国高血压防治指南 2018 年修订版》 ， 我国人群高血压发病重要危险因素主要包括：高钠、低钾膳食、超重和肥胖、过量饮酒、长期精神紧张及年龄、高血压家族史、缺乏体力活动 ， 以及糖尿病、血脂异常等原因造成的 。
作为制药行业的一份子 ， 今天我们一同简单的重温下高血压药物的分类及研究现状 。
目前 ，已经在全球上市的抗高血压药物数量众多 ，以传统抗高血压作用机制为主 。FDA代表了新药研发的国际标准与水平 ，通过梳理FDA 历年批准的抗高血压药物可以看出 ，常规抗高血压药物的研发高峰期处于20 世纪80~90 年代 ，在20 年间共批准了40 个抗高血压药物 ，而在80 年代以前 ，由于基础医学研究对高血压尚处于积累阶段 ，是抗高血压药物研发的蓄力期；但在90 年代后 ，21 世纪常规抗高血压药物逐渐淡出新药研究热点领域 。
抗高血压药物研究的放缓原因 ， 可能主要与高血压基础医学研究进展缓慢、新药开发成本增加、临床获益与市场比例降低等相关 。
表1 高血压药物发展历程
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经过几十年的发展 ， 抗高血压药物已从早期的噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂（普利类） ， 发展到了血管紧张素受体阻滞剂（沙坦类） 。沙坦类药物由于降压效果更彻底、副作用少、药效长以及可与其他沙坦类药物联用等优点 ， 成为目前使用最广泛的降压药 。
表2 抗高血压类药物的分类、机理及不足
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由于高血压往往合并其他心血管疾病 ， 病情十分复杂 ， 患者需长期服药 ， 同时多种抗高血压药物同时服用 ， 加剧了患者用药的依从性问题 。基于抗高血压治疗的现状和临床需求 ， 当前抗高血压药物研发主要向新药、缓控释技术、固定复方制剂三大方向发展 。
1. 新药
由于I期临床试验信息公布较少 ， 本部分只列举处于2 ， 3期临床试验的药品 。
(1) Ⅲ期临床试验药物
目前在研的直接用于降低血压的药物数量较少 ，处于Ⅲ期临床试验的药物较少；其中sparsentan 是口服的双向ACEI 并具有高选择性的Eta 受体阻滞作用 ，与厄贝沙坦相比 ，本品能显著降低蛋白尿程度 。TRC-150094 是沉默信息调节因子2 同源体1(SIRT1) 激动剂 ， 主要与代谢性疾病相关 ，不是主要用于高血压但有可能用于高血压的综合治疗 。
(2) Ⅱ期临床试验药物
处于Ⅱ期临床研究的药物数量较多：Firibastat是一种(first-in-class) 的高血压药 ，减缓血管紧张素Ⅲ的产生 ，是由Quantum Genomics 公司选择的首个BAPAI 候选药物 ，该药是一种前体药物 ，在大脑中递送EC33 产物 ，后者是一种选择性和特异性的氨肽酶A 抑制剂 ，从而防止脑内血管紧张素Ⅲ的产生 ，通过抑制Aminopeptidase 发挥中枢降压作用 ，且不会影响外周血管紧张素系统(RAS) 活性 。PL-3994 是一种心钠素激动剂 ，能与ACEI 产生协同作用发挥降血压效果 ，有望临床中与降压标准疗法联合使用Praliciguat(IW-1973) 是一种口服、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) 刺激剂 ，用于糖尿病肾病和左室收缩功能尚存的心力衰竭(HFpEF) 的潜在治疗 ，可改善血管和代谢功能 ，并减少与这些疾病相关的炎症和纤维化 ，虽有降血压作用 ，但主要用于其他心血管疾病的治疗 。LHW-090是膜金属内肽酶抑制剂 ，临床试验表现出明显的降压作用 ，并且与安慰剂组比较没有明显的不良反应 。Rostafuroxin 是一种钠钾离子通道转换酶抑制剂 ，同时能影响Src 信号通路 ， 在降低血压的同时兼具对心脑肾的保护作用 。Vasomera研究代号PB-1046 具有较好的生物活性 ，临床试验中仅需皮下注射1 次/ 周即可发挥较好的临床效果 。


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