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随机化|抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）

2020年7月17日，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）发布了《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）》，以期促进药物临床试验各相关方对抗肿瘤药物临床试验统计学设计的理解与合理应用。现将其中疗效终点、探索性试验和性试验部分的内容整理如下，并于文末附完整意见稿下载。
随机化|抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）
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随机化|抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）
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疗效终点
抗肿瘤药物临床试验最常用的疗效终点有总生存期（Overall Survival, OS）、客观率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）等。
【 随机化|抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）】（一）总生存期（OS）
总生存期是指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）到任何原因导致死亡的时间。OS相对客观并且精确可测，是随机临床试验中衡量抗肿瘤药物临床获益的最可靠终点。
OS通常应在意向治疗（Intention-To-Treat，ITT）人群中进行分析。ITT分析应包括所有根据预先制定的研究方案参与随机化的受试者，不考虑不依从、方案偏离、退出以及随机化后发生的任何事件。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。由于失访的受试者往往具有较高的死亡风险，如果两组之间的删失时间或删失比例不平衡有可能会导致分析结果产生偏倚，因此需对组间删失模式的均衡性进行评估，还应保证分析时所有受试者使用的是随访截止日期收集到的最及时更新的生存数据。在安全性特征可接受的情况下，OS在统计学上的显著性改善通常被视为具有临床意义，可用来支持试验药物的常规新药上市申请。
对OS的假设检验通常基于log-rank检验，而Cox回归模型通常用于估计治疗效果（风险比）。生存概率用Kaplan-Meier方法计算，并用生存曲线呈现。无论事件何时发生，log-rank检验对所有事件均赋予相同的权重。如果采用分层log-rank检验，分层因素一般需要从随机化分层因素中预先选定。如果怀疑风险函数的非比例性，也可以考虑采用其它加权方法。然而，对等比例风险假设的轻微偏离在实际中比较常见，且根据既往的临床经验预测随时间变化的风险比模式极为困难。因此，在采用不同加权方法之前，应充分考虑其利弊，并获得监管机构的认可。
比较不同试验的OS是不可靠的，因不同试验在患者选择、标准治疗（Standard of Care，SOC）以及最佳支持治疗（Best Supportive Care ，BSC）等方面均可能存在异质性，因此在单臂试验中使用和解读OS应谨慎。
（二）客观缓解率（ORR）
对于许多肿瘤类型，可以直接利用肿瘤影像学进行疾病评估，受试者的治疗策略通常基于肿瘤测量结果和临床症状。客观缓解率是指按照公认的缓解评价标准（如实体瘤RECIST 1.1版），肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，它是基于肿瘤测量的最普遍的终点。实体瘤的缓解可以是完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）,对于非实体瘤的评估则有一些其它评价标准。单独使用ORR可能无法充分描述试验药物的抗肿瘤活性，故需要同时分析缓解持续时间（即从肿瘤缓解到疾病进展经历的时间）和至缓解时间。对于通过稳定疾病病情使患者临床获益的药物，也可以分析疾病控制率（Disease Control Rate, DCR），该指标不仅考虑疾病缓解病例，还包括疾病维持稳定状态持续一定时间的病例。肿瘤大小随时间相对于基线的变化通常被视为连续变量，可利用瀑布图进行描述，帮助评估抗肿瘤活性。
对于拟进行注册的试验（单臂或随机），主要ORR分析通常基于盲态独立中心审查委员会（Blinded Independent Central Review, BICR）的肿瘤测量和缓解评估。初始通常需要在后续的评估中再次确认。在临床实践中，由研究者决定是否继续治疗受试者，而当各中心研究者和BICR之间对缓解评估不一致时可能导致ORR的分析效率下降甚至产生偏倚，因此，为了尽量减少不一致的影响，不提倡过早停止治疗。在随机双盲对照试验中，对于研究者有丰富肿瘤评估经验的常见肿瘤类型，对BICR的要求是可选的，但应保存肿瘤影像学资料以便稽查和核查。
与OS一样，ORR一般应在ITT人群（单臂设计里的全部治疗人群）中进行分析，探索性试验也应如此。在ITT分析中，对于第一次肿瘤评估之前退出试验的受试者，不论何种退出原因，都被认为是非缓解者。ITT分析可以使当前试验结果与历史对照结果的比较更可靠，因为后者通常基于确证性试验中的ITT人群。同样，缓解评估应基于与历史对照相同的缓解标准才具有可比性。例如，如果历史对照数据是基于RECIST缓解标准，那么在当前试验里也应该使用同样的标准。
（三）无进展生存期（PFS）
无进展生存期是指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）至肿瘤进展或死亡（以先发生者为准）的时间。与PFS类似的终点还包括无病生存期（Disease Free Survival, DFS），是指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）至疾病复发或任何原因导致死亡的时间，多用于评价手术治疗或放疗后的辅助治疗。无事件生存期（Event Free Survival, EFS）是指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）到首次发生以下任何事件的时间：疾病进展而无法进行手术治疗、局部或远处复发、任何原因导致的死亡等，多用于评价手术治疗或放疗前的辅助治疗。类似的终点还包括至疾病进展时间（Time To Progression, TTP）和至治疗失败时间（Time To Treatment Failure, TTF），但这两种终点的分析结果通常不能作为研究结论的主要证据，因为它们包含的生存信息不如PFS充分。


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