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随机化|抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）( 二 )


肿瘤进展的确切定义对基于肿瘤测量的终点至关重要，应事先在方案中予以明确。与ORR一样，进展的定义应遵循既定的缓解评估标准。同样，对于拟进行注册申报的试验，主要PFS分析通常应基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的肿瘤测量和缓解评估，但应尽量减少研究者和BICR之间评估的不一致（如对各中心研究者进行适当的培训和教育）。与ORR不同，PFS在单臂试验中难以解释，因为一些受试者即使没有积极治疗也可能维持很长时间的病情稳定。因此，以PFS为主要终点的注册试验必须设置对照组。
区间删失，即疾病进展发生在肿瘤评估时间点的区间中，是PFS分析所面临的一个挑战性问题。在肿瘤评估时，根据相关标准判断为疾病进展实际上仅意味着在上一次评估和当前评估的某个时间点发生了进展。由此导致的结果是PFS的判定受到评估时间设计的影响。如果试验组和对照组的评估时间间隔不同，则PFS中位生存期的比较将会被引入偏倚。尽管基于区间删失的分析方法能在一定程度上考虑个体间采用不同评估时间设计对PFS的影响，但是为提高估计的准确性，降低分析和结果解释的复杂性，强烈建议采用相同评估时间的设计。信息删失是PFS分析的另一个更具挑战性的问题。信息删失可能由多种原因导致，常见的有四种：①尽管没有疾病进展的证据，但受试者可能在试验期间使用了其它某种抗肿瘤治疗而违背了方案；②受试者可能基于某中心研究者的进展判断而终止治疗，但评估结果被BICR否定；③受试者可能在没有任何疾病进展的证据下因毒性而终止治疗，如果肿瘤评估因此停止，其真实结果将是未知的；④由于基础疾病的恶化，受试者的实际评估时间可能偏离计划时间。在随机双盲试验中，当试验药物与对照药具有相似的安全性特征或选择BICR时，可有效降低信息删失带来的影响。然而，当随机试验是开放性的或涉及具有不同安全性特征的试验药物时，容易受信息删失的影响。
对PFS的分析应遵循ITT原则。如果在计划外评估期间监测到进展，则应根据记录的进展时间作为进展日期，而不是基于计划的评估时间。分析时应确保使用所有受试者（包括那些终止治疗而没有记录进展的受试者）最新的肿瘤评估信息。删失时间分析可能有助于揭示两个治疗组之间的随访失衡。研究者和BICR对疾病进展评估的差异性是PFS分析中的重要问题。对PFS分析时，应常规对此差异性进行分析，并研究其在组间是否平衡。生存数据分析的统计方法在很大程度上依赖于非信息性删失假设的有效性，当怀疑其有效性时，建议进行相应的敏感性分析。例如，针对上述导致信息删失的前两种原因，把进展的定义改为与临床判断更接近的治疗失败的敏感性分析。
PFS通常被视为右删失时间-事件变量，并采用与OS相同的方法进行分析。但要注意，在有些试验中，用中位PFS估计值解释药物疗效可能是不真实的。例如，两个治疗组的风险比反映了较大的治疗效果，但其中位PFS可能大致相同。这种情况下，在临床重要时间点（例如一年）的生存率和限制性平均存活时间（即部分生存曲线下面积）可能是可行的考虑指标。受试者遵循的相同评估时间表也会导致相同的事件时间。在Cox回归模型下估计治疗效果时，推荐使用精确（或近似精确）方法处理相同的事件时间。样本量计算时，应该注意由于区间删失而导致的信息丢失，因为将PFS视为右删失时间-事件变量的传统做法可能会高估检验效能。相对于至疾病进展时间，当评估时间间隔较长时，PFS的这个问题更为明显。
（四）患者报告结局（PRO）
患者报告结局是直接来自患者的关于其症状、健康相关生活质量、治疗依从性以及治疗满意度的报告。虽然在抗肿瘤药物临床试验中收集PRO数据越来越常见，但此类测量指标在评价方面尚存在诸多问题，如使用量表的、效度和反应度等。此外，PRO测量指标还容易受到缺失数据的影响，应该采用合适的方法处理缺失数据。因此该指标较少作为上市申请的主要证据。为了更好地理解试验结果的重要性和相关性，应该对PRO与其他疗效终点指标的关系进行探索。
探索性试验
（一）剂量探索设计
I期抗肿瘤药物临床试验通常是试验药物首次进入人体（First in Human, FIH）的试验。I期临床试验剂量递增的原则是尽可能避免受试者不必要地暴露于低于或高于治疗剂量的治疗（即尽可能多地在治疗剂量范围内治疗受试者），同时保证安全性和快速入组。I期临床试验的剂量递增方法分为两大类：一是基于规则的设计，包括传统的3+3设计及其衍生设计，不依赖于统计建模；二是基于模型的设计，如连续重新评估方法（Continuous Reassessment Method, CRM）。一些新兴的模型辅助方法如改良毒性概率区间（Modified Toxicity Probability Interval，mTPI）设计和贝叶斯最优区间（Bayesian Optimal Interval，BOIN）设计，虽然基于模型而建立，但允许预先指定剂量递增的规则。这些方法易于实施，具有选择目标毒性概率和队列大小的灵活性，还具有与基于模型的设计相当的性能。
为了尽可能减少接受可能低于治疗剂量的受试者人数，I期剂量探索可从加速滴定设计开始，加速滴定部分通常在每个剂量水平招募1-3名受试者，并以发生2级或更高的非疾病相关毒性事件作为结束。加速滴定部分结束后，将采用正式的剂量递增方法进行剂量探索。在某些情况下，也可考虑采取患者内剂量递增（即受试者在后续治疗周的剂量水平高于其在第一个周期接受的剂量），但通常会导致第一个周期之后的安全性和耐受性数据难以解释。通常情况下，单药治疗和联合治疗的剂量探索会平行进行。联合治疗的起始剂量应低于单药治疗安全耐受剂量的一个或两个剂量水平。在将最大可耐受剂量（Maximum Tolerable Dose，MTD）确定为候选II期推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose，RP2D）之前，应有足够数量的受试者接受了该剂量治疗。


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