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随机化|抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（征求意见稿）( 三 )


剂量选择对肿瘤药物研发项目的成功具有重要作用。RP2D不一定必须是MTD或当药物在所有研究剂量水平下均安全且可耐受时的最大给药剂量（Maximum Administrated Dose，MAD），它的确定还需要综合考虑药代动力学（Pharmacokinetics, PK）、药效学（Pharmacodynamics, PD）以及所有周期的安全性数据。如果仍存在不确定性，可能需要继续进行多于一个剂量的进一步研究。同种药物在单药治疗和联合治疗之间，实体瘤和血液瘤之间，或不同线次治疗之间估计的RP2D都可能不同。
（二）单臂试验和首次人体队列扩展
在抗肿瘤药物研发中，通常会在剂量探索阶段结束后在一个或多个肿瘤适应症中开展单臂试验。这些肿瘤适应症队列可以由同一治疗线次的不同肿瘤类型，或同一肿瘤类型的不同治疗线次，或两者的组合形成。队列中的受试者可以接受试验药物作为单药治疗或联合治疗（如与标准治疗或另一种试验药物联合）。
单臂试验的研究方案应当包含足够的信息，以说明其基于队列研究目的所确定的样本量估计的合理性，并明确试验药物的抗肿瘤活性大小及需要对其开展进一步研究的依据。在非随机队列中，抗肿瘤活性的评估通常采用多阶段设计来确定，以限制暴露于无效药物的额外患者数量。方案还应提供关于是否暂停入组的详细信息以及受试者参加分析的最短随访时间。若需要比较不同给药方案（如两种候选RP2D，或单药疗法和联合疗法）之间的安全性和抗肿瘤活性，则需开展更严格统计设计的随机队列。
若在FIH研究中开展单臂试验设计，开始时可能缺乏关于试验药物代谢动力学的足够数据，或未进行足够的安全性评估，此时如果快速入组，特别是在有令人兴奋的初步信号时，可能使大量受试者暴露于疗效未知和毒性特征不清楚的药物。为了减轻这种风险并保护受试者，申办者必须建立一套完善的操作流程，以方便数据收集，实时快速地评估新数据，向研究者、机构审查委员会（Institutional Review Board, IRB）及时公布期中分析结果。申办者应根据期中分析结果尽早暂停或结束抗肿瘤活性不足或安全性水平不可接受的队列入组，或提早终止失败的研究项目。
对于拟进行注册的扩展队列研究，应明确区分用于建立药物活性假设的患者群体和用于确认该假设的患者群体。为了达到验证试验假设的目的，建议对用于确认假设的患者群体开展独立的临床试验，特别是当FIH研究已对研究人群和样本量进行过多次变更时。如果试验未设置阳性对照组，则其数据必须非常有说服力，才能确证药物的有效性。对于两种新型试验药物联合治疗的研究，除非对每种药物的贡献都有很好的理解，且能合理分离每种药物的单独贡献，否则不宜采用单臂试验。
确证性试验
（一）一般考虑
在设计确证性试验时，申办者应根据临床试验的目的明确要估计的治疗效应。申办者在方案中应阐明研究人群、终点指标、治疗方案，应考虑试验过程中可能发生的影响治疗效应估计的伴发事件，如死亡、转组等，群体层面的汇总统计量、统计模型以及相应的敏感性分析也均应事先定义。
虽然减少研究人群的异质性可能会提高统计检验效能，但对目标人群的限制会使新药在实际应用中的效果难以评估。应基于证据选择最佳可用的治疗作为对照。因此，根据情况一般可以选择BSC，SOC或研究者选择性治疗作为对照。
盲法设计是确证性试验控制偏倚的重要手段之一。如果因不同药物间毒性特征差异明显而使用开放设计时，必须采取所有可能的措施来控制潜在的偏倚，比如对申办者试验团队遮蔽关键数据。无论采用开放设计还是双盲或单盲设计，对于重要且潜在的可能影响药物疗效的基线协变量，建议在随机化时予以考虑，对基线协变量的校正分析应在方案以及统计分析计划中事先规定。当使用预测性生物标记物进行分层时，必须预先规定生物标记物及其确定生物标记物状态（阳性或阴性）的界值，且界值的确定方法必须经过科学验证并得到公认。
确证性试验的整体I类错误率必须严格控制在一定水平。如果研究的主要目的中包括对多个人群（例如生物标记物阳性人群和所有患者人群）或多个终点（例如OS、PFS和ORR）进行假设检验时，或者计划因有效而提前终止试验的期中分析时，应选择合适的多重性控制策略，并在方案以及统计分析计划中事先进行详细规定。计划因有效而提前终止试验的同时需要考虑安全性评价数据的充分性。
确证性试验设计对统计学考虑要求较高，申办者应就确证性临床试验方案以及统计分析计划中关键技术问题与审评机构开展沟通交流。
（二）试验设计
传统的固定样本量的研究设计用于抗肿瘤药物临床试验时，可参考如ICH E9等相关的指导原则。随着抗肿瘤药物研发的快速发展，一些新颖的试验设计在确证性试验中得以合理应用，包括II/III期无缝设计、生物标记物引导的设计和主方案设计等，大大提高了临床研发的效率。
1. 成组序贯设计
成组序贯设计通常用于按时间顺序进行的数据监测。在设计成组序贯试验时，申办者应仔细考虑计划进行的期中分析次数和时间点，以及合适的α消耗函数。对于因有效性而提前停止的试验，鼓励申办者继续随访试验直至数据成熟，以更好地了解试验药物的长期临床获益。


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