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健康直通车|临床更需合理布局，ALK启示录｜韩宝惠、王哲海教授：ALK阳性NSCLC治疗选择丰富( 二 )


王哲海教授同样谈道 ， 在肿瘤综合治疗的体系中 ， 疗效和安全性俱佳 ， 并且兼具可及性和服用方便等特点的药物 ， 可以提前到一线尽早用于临床 ， 比如二代ALK抑制剂塞瑞替尼 ， 可以起到在整体治疗策略中抢得“先机”的作用 ， 而之后二线和后线治疗的选择也至关重要 。
先下一城后 ， 序贯怎样“排兵布阵”考验临床医生
正如韩宝惠教授所言 ， 靶向治疗的耐药问题是个永恒的话题 ， 造成某种ALK抑制剂耐药的机制不尽相同 ， 个别药物的耐药机制更为复杂 ， 甚至会出现多种不同耐药机制复合出现的现象 ， 因此发生耐药后最佳方案是进行基因检测 ， 明确突变位点 ， 从而选择相对应的药物 ， 这些都需要根据患者情况制定个体化策略 。
王哲海教授也赞同个体化治疗方向 ， 同时他还提到在不具备基因检测条件的基层医院 ， 临床医生也可以根据指南和共识内容 ， 选择继续沿用一线治疗方案 。 比如一项旨在评估塞瑞替尼治疗疾病进展（PD）后继续使用临床获益的回顾性研究 ， 共纳入ASCEND-1和ASCEND-2中181例ALK阳性NSCLC患者 ， 结果显示 ， 塞瑞替尼治疗PD后继续使用 ， 能显著延长患者疾病进展后中位进展后生存时间（mPPS） ， 达12个月（95%CI：7.4~NE） 。 此外 ， 在塞瑞替尼一线治疗PD后也可以换用其他二代ALK抑制剂进行序贯治疗 。 2019年ASCO大会上就发布了两项Brigatinib用于二代ALK抑制剂后的数据 ， 可以看到Brigatinib可以使患者继续获益 。
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ASCEND-8研究：剂量与安全性及患者依从性密切相关
韩宝惠教授指出 ， 靶向药物与化疗药物不同 ， 化疗药物的治疗窗（药物浓度太低不产生治疗效应 ， 浓度太高则产生难以耐受的毒性 ， 在这两个浓度之间的合理治疗区域 ， 即“治疗窗”）比较窄 ， 临床使用剂量偏差不会很大 。 但靶向治疗药物治疗窗很宽泛 ， 因此寻找到疗效与安全性平衡的一个合适剂量就很关键 。
ASCEND-4研究共纳入376例ALK抑制剂初治型患者 ， 1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞） ， 结果显示 ， 塞瑞替尼750mg一线空腹服用治疗较化疗可显著延长中位PFS（16.6个月vs8.1个月 ， HR=0.55 ， P<0.00001） 。 750mg空腹服用也成为当时塞瑞替尼使用的国际标准 ， 但也因此带来了腹泻、恶心、呕吐等不良反应发生率过高的情况 ， 导致患者治疗依从性较差 ， 从而影响了治疗效果 。
在ASCEND-8研究中 ， 塞瑞替尼450mg随餐下 ， 胃肠道耐受性明显改善 ， 腹泻、恶心、呕吐等不良反应显著降低 ， 药物的减量率/停药率均大幅降低 ， 仅1个患者因为严重呕吐而减量；患者的治疗依从性大幅度提高 。
研究结果显示 ， 相较于750mg空腹 ， 450mg随餐组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均更高 。 目前 ， ASCEND-8研究已经随访超过25个月 ， 但mPFS数据仍未成熟 。
健康直通车|临床更需合理布局，ALK启示录｜韩宝惠、王哲海教授：ALK阳性NSCLC治疗选择丰富
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塞瑞替尼永久停药、减量率均更低 ， 体现了更好的治疗依从性
王哲海教授认为 ， 患者在空腹使用750mg塞瑞替尼后胃肠道反应是比较明显的 ， 尤其对于亚洲患者来说 ， 这直接导致患者依从性变差 ， 实际进入体内的有效药物浓度远低于服用进去的750mg剂量 ， 临床疗效大打折扣 ， 450mg随餐方式则更容易被患者接受 ， 中位剂量强度更是达到100% 。
【健康直通车|临床更需合理布局，ALK启示录｜韩宝惠、王哲海教授：ALK阳性NSCLC治疗选择丰富】另外在2019世界肺癌大会（WCLC）上 ， 一项网络Meta分析研究证实 ， 塞瑞替尼每日一次450mg随餐口服与阿来替尼疗效相当 ， 均优于克唑替尼 。 不仅如此 ， 塞瑞替尼“每日一次”随餐口服的用药方式安全便捷 ， 能够明显改善患者依从性 ， 因而逐渐成为临床上更受欢迎的治疗方案 。


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