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包包懂健康脑科学顶刊导读026期，人脑进化或与AD原理有因果关系？|

?顶刊导读目录
1 ， 阿尔茨海默病的临床、认知和神经精神症状的网络定位
2 ， 阿尔茨海默症的全基因组关联分析解释风险基因座
3 ， 依赖于细胞周期蛋白激酶5（CDK5）的BAG3降解调控突触蛋白的变化
4 ， APOEε4增强了β淀粉样蛋白与tau病理之间的关系
5 ， AD相关基因显示加速进化
包包懂健康脑科学顶刊导读026期，人脑进化或与AD原理有因果关系？|
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1 ， 阿尔茨海默病的临床、认知和神经精神症状的网络定位
期刊：Brain
作者：CholeFu
阿尔茨海默病（AD）在独立个体的研究水平上存在临床和神经解剖学上的差异 ， 这使我们对脑-行为关系的理解和该病的治疗变得困难 。 之前的研究已经表明 ， 患者出现的痴呆症状伴随脑萎缩和大脑局部病变所导致的复杂神经症状的情况 ， 都可以归因于大脑网络的异常 。
本文使用了一种叫做“萎缩网络映射”的新技术来检验如下假设：临床诊断为AD的患者中 ， 单个患者的萎缩映射也将定位于特定症状的大脑网络 。
【包包懂健康脑科学顶刊导读026期，人脑进化或与AD原理有因果关系？|】首先 ， 我们通过比较两个独立数据集(AD患者总数=330)中每个AD患者与一组年龄相仿、认知正常的受试者的皮质厚度 ， 定义单受试者的萎缩图谱 。 在这些数据集中 ， 不超过42%的AD患者在指定位置都出现了萎缩 。
接下来 ， 我们基于种子点功能连接 ， 在一个更大的标准化的连接组(n=1000)中构建功能连接网络来确定每个AD患者的萎缩位置 。 我们发现 ， 临床诊断为AD的患者100%存在萎缩的脑区与颞叶内侧、楔前叶皮质和角回的功能连接 。
最后 ， 我们使用萎缩网络映射来特异性地定义针对记忆受损和错觉的症状网络 ， 结果发现与来自于局灶性脑损伤患者的症状网络相匹配 。
我们的研究支持萎缩网络映射作为一种将临床、认知和神经精神症状定位到脑网络的方法 ， 为AD患者的大脑行为关系提供了深入的了解 。
https://doi.org/10.1093/brain/awaa058
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2 ， 阿尔茨海默症的全基因组关联分析解释风险基因座
期刊：TheLancetNeurology
作者：Sybil
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四个ADGWAS的Manhattan组合图 ， 显示了具有全基因组意义的基因
研究者一直试图通过更大量的全基因组关联分析（GWAS）和Meta分析来了解阿尔兹海默症（AD）的遗传结构 。 2013年 ， 阿尔茨海默症国际基因组学项目（IGAP）使用来自74046个个体的数据对现有GWAS进行了Meta分析 ， 发现了欧洲血统人口中19个AD易感基因座 。
2018年和2019年发布了三个新的ADGWAS将AD中已知的易感基因座数量大幅增加至40个 。 第一个是IGAP的更新版GWAS ， 包括94437个个体 ， 发现了24个易感基因座 。 另外两项研究利用患有AD的双亲家族史在英国生物样本库中定义了代理标记病例和对照 ， 以通过代理标记进行全基因组关联 ， 并进行Meta分析 ， 分别利用GWAS的AD数据获得了388324和534403个个体的样本 ， 分别确定了27个和29个易感基因座 。
但是 ， 这三项研究的研究样本有大量的个体重叠 ， 并不独立 ， 且每项研究都突出显示了不同的变体和基因 ， 即使在相同的位点也是如此 。 此外 ， 无论是与AD关联性最强的变体或最近的基因都不一定具有因果关系 。
理解AD遗传结构的终极目标是描述AD发病机理下新的生物学通路 ， 并确定新的药物靶标 。 GWAS已经成功鉴定了40个易感基因座 ， 但不等于发现40个AD致病基因 。 为了鉴定AD致病基因 ， 还需要通过功能基因组学研究将这些基因座定位到变体和基因上 。 此类研究正在进行中 ， 并已验证了AD基因座的多个基因 ， 但需要更大的样本量和细胞种类特异性数据来描绘所有的GWAS基因座 。


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