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『』体外膜肺氧合的血栓与止血平衡问题

作者：张李涛1 张洋2 张真路1 周洲2
单位：1.武汉亚洲心脏病医院检验科；2.中国医学科学院北京阜外医院检验科
（张李涛 张洋为共同第一作者）
在过去的50年里 ， 体外生命支持（extracorporeal life support ， ECLS）的材料、组件以及技术都取得了重大进展 。在这样的背景下 ， 体外生命支持在呼吸衰竭、循环支持中的应用越来越多 ， 体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation ， ECMO）作为一种高级体外生命支持的方式 ， 可以暂时替代全部或部分患者心肺功能 ， 使心肺得到充分的休息 ， 来完成功能的改善和病理的修复 。在2009年全球新型甲型H1N1流感大流行期间 ， 临床有研究表明,在H1N1的重症急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome , ARDS）患者中使用ECMO进行抢救性治疗是有效的 。同样ECMO在MERS-COV感染的难治性低氧血症患者的治疗中作为抢救性治疗手段与降低死亡率显著相关 。自2019年底 ， 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情全国蔓延 ， 截至2020年3月4日 ， 累积感染人数80409 ， 病死率达到3.75%,其中近15%为重症及危重症患者 。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》建议中 ， 明确提出了对于严重ARDS俯卧位机械通气效果不佳者 ， 如条件允许 ， 应当尽快考虑体外膜肺氧合 (ECMO) 作为高级生命支持 。并详述了建立ECMO的指征 。
然而 ， 在ECMO应用过程中 ， 由于血液与外源人工表面材料持续不断地接触 ， 使得凝血系统被激活 ， 正常的凝血与抗凝平衡被打破 ， 从而转向高凝状态 。因此 ， 需要使用一定量的抗凝药物防止血栓形成 ， 但同时又要最大限度地维持凝血功能 ， 减少出血的发生 ， 这种平衡的维持常常让医护人员如履薄冰 ， 据统计 ， 高达27%的患者在ECMO应用期间出现大出血 ， 8%的患者发生血栓事件 。本文归纳了ECMO应用过程中的血栓与止血平衡问题 ， 希望对目前使用ECMO救助新型冠状病毒肺炎的医护人员有所帮助 。
『』体外膜肺氧合的血栓与止血平衡问题
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一、ECMO应用期间对止、凝血系统的影响
正常生理状态下 ， 体内止、凝血系统维持着微妙的动态平衡 。平衡的维系取决于三个要素：血管、血流和血液成分 。血管主要是指血管结构的完整性和血管内皮的调节功能；血流主要包括血流速度（慢流、对血小板剪切力的变化）、血流方式（湍流、涡流）等；血液成分主要是指参与凝血的物质（凝血因子、血小板）的数量与质量 。ECMO应用过程中 ， 上述三个要素均发生了显著的非生理性变化：血液直接曝露于非内皮细胞表面的人工材料；高剪切力与湍流；血液成分稀释、吸附、激活、消耗等 。对人体的凝血系统产生了显著的影响 。图3显示了促凝因素刺激(绿色背景)、自身抗凝(红色背景 ， 黑框)及药物抗凝(红色背景 ， 白框)作用下ECMO应用中凝血酶生成的过程 。这些由TF暴露和接触激活触发的凝血酶生成过程发生在管路和微循环中 。炎症反应在补体系统以及巨噬细胞、细胞因子的介导下 ， 增加TF的表达并激活血小板 。在管路中 ， 血小板和单核细胞以涡流的形式沉积在氧合器上并表达TF 。组织因子途径抑制物和抗凝血酶III (AT)则起到主要的抗凝血作用 。
『』体外膜肺氧合的血栓与止血平衡问题
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图1 体外膜氧合过程中凝血酶生成过程示意图
抗凝药物对于预防氧合器和管路血栓形成是必要的 。它可以减少纤维蛋白沉积和微血栓形成从而能避免终末期器官损伤 。
普通分子量肝素（UNFH）作为ECMO应用期间最广泛的抗凝药物 ， 它可以增强组织因子途径抑制物（TFPI）活性 ， 同时与血中的抗凝血酶（AT）结合 ， 千倍地放大AT的抗凝活性 ， 高效地灭活Xa、凝血酶（IIa 因子）和IXa、XIa和XIIa 。而直接凝血酶抑制剂的作用部位局限于凝血酶 ， 但它们可能比肝素/ AT复合物抑制凝血酶作用更强 。


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