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糖尿病肾病|不止SGLT-2i和GLP-1RA，“糖尿病肾病”治疗最新进展！

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导读：对于糖尿病肾病的治疗 ， 除了我们已经熟知的RAAS抑制剂、SGLT-2i和GLP-RA ， 未来可能还会有哪些药物走进临床呢？
糖尿病肾病——肾衰竭的重要病因
在世界多国 ， 糖尿病肾病（DKD）是糖尿病患者进展为终末期肾脏病（ESKD）的主要病因 ， 美国约为47% ， 马来西亚、新加坡等国占比60%以上 。
糖尿病人群中会有很相当一部分发展为DKD ， 有研究对1型糖尿病（T1DM）患者进行了平均24年的随访 ， 发现接受强化治疗的患者中有23%会发生蛋白尿 ， 接受常规治疗的患者中有36%会发生蛋白尿；英国前瞻性糖尿病研究中 ， 科研人员对T2DM（T2DM）患者进行了平均15年的随访 ， 发现38%出现蛋白尿 ， 28%出现肾功能损害 。 在一些区域性的研究中 ， 糖尿病人群慢性肾脏病（CKD）的患病率在30%-80% 。
由于DKD在临床表现、组织病理学和进展速度等方面存在明显的异质性 ， 因此难以制定精准而又有效的治疗策略 。 医疗界先前认为蛋白尿会先于肾功能下降 ， 但最近的流行病学研究显示 ， 有些患者在未出现蛋白尿的情况下即可表现出肾功能不全 。 而其他并发症 ， 如高血压、肥胖和痛风也会影响DKD的临床进程 。
DKD的病理生理复杂且受到多因素影响 ， 如代谢和血流动力学因素等 ， 这些因素会诱导细胞内信号通路的激活、氧化应激、缺氧、自噬失调和表观遗传学改变 ， 进而导致肾脏炎症和纤维化 。 近年来 ， 两类新型抗糖尿病药物——钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂因经证实具有额外的肾保护作用受到广泛关注 。 除了这两类药物 ， 未来会有哪些药物可能走进临床呢？
DKD的治疗策略——现在与未来
糖尿病肾病|不止SGLT-2i和GLP-1RA，“糖尿病肾病”治疗最新进展！
文章插图

图1 DKD治疗现状和部分新型靶点
1.RAAS抑制剂
RAAS抑制剂保护肾脏的主要机制是降低肾小球压力和肾小球超滤 ， 还可改善血管紧张素II诱导的氧化应激、炎症和纤维化 。
在过去的几十年里 ， “控糖+控血压（RAAS抑制剂如ACEi、ARB）”一直是临床治疗DKD的主要方法 。 RAAS抑制剂的有益作用在临床试验中得到证实 ， 如Collaborative （卡托普利）, RENAAL（洛沙坦）和IDNT（伊贝沙坦）等研究结果示对RAAS的阻断降低了患者血清肌酐加倍风险以及死亡/ESKD的综合结果 。 IRMA-2研究表明 ， 经厄贝沙坦治疗可显著降低进展为临床蛋白尿的速率 。 并且 ， 肾脏预后的改善超出了降压的作用 ， 这点特别值得关注 。
然而 ， ACEi或ARB的使用不能完全阻止疾病向ESKD的发展 。 有几项研究探讨了对RAAS更广泛抑制（ACEi与ARB联合）的潜在益处 。 与预期相反 ， 双重RAAS阻断不能提供长期益处 ， 反而会增加不良事件风险 ， 如高钾血症和急性肾损伤 。
2.第三代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂
近年来 ， 另一种利用非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）强化RAAS阻断的方法引起了广泛关注 。 这些第三代MRA（包括apararenone、esaxerenone和finerenone）与类固醇MRA（如螺内酯和依普利酮）相比 ， 具有更好的选择性和更高的抑制盐皮质激素受体效力 。 不过 ， 这些药物可能与较低风险的高钾血症有关 。
在一项2期临床研究中 ， 与安慰剂相比 ， 在标准ACEi或ARB治疗中添加esaxerenone可显著降低UACR ， 尽管eGFR呈剂量依赖性下降 ， 但在12周的治疗期间 ， eGFR恢复到基线水平 。
finerenone也被证明能以剂量依赖的方式减少蛋白尿 。 一项大型3期临床试验显示 ， 其可降低肾功能衰竭、eGFR持续下降或肾源性死亡的综合风险 。 与安慰剂组相比 ， finerenone组的高钾血症发生率更高 ， 但低于先前双RAAS阻断试验（FIDELIO-DKD）中观察到的高钾血症发生率 。
3.SGLT2抑制剂
近年来 ， 数种新型抗糖尿病药物相继问世 ， 除外降糖 ， SGLT-2i和GLP-1RA还兼具肾脏保护作用 。
EMPA‐REG OUTCOME研究表明 ， 接受恩格列净治疗的T2DM患者 ， 心血管疾病的发病率和死亡率显著降低 ， 且该药也降低了肾病发生/恶化的风险 。 卡格列净（CANVAS）和达格列净（DECLARE-TIMI 58）相关研究也报道了类似的心血管和肾脏保护作用 。 CREDENCE研究主要评估了卡格列净的肾脏结局 ， 由于观察到肾脏复合终点的压倒性疗效 ， 该研究提前终止 。
值得注意的是 ， SGLT-2i的有益作用并不仅限于DKD 。
最近的一项随机对照试验（DAPA-CKD）显示 ， 无论是否合并T2DM ， 达格列净均可显著降低CKD患者肾功能恶化/死亡风险 。 正在进行的EMPA-KIDNEY研究也在评估恩格列净对CKD患者（有/无糖尿病）肾脏疾病进展和心血管死亡风险的影响 。
4.GLP-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是另一类有可能预防糖尿病肾病的抗糖尿病药物 。 GLP-1是一种肠促胰岛素激素 ， 在食物摄入时能够刺激胰岛素分泌 ， 其类似物被用于T2DM的治疗 。
在LEADER和SUSTAIN-6两项试验中 ， 接受利拉鲁肽和索马鲁肽治疗与较低的主要心血管事件或死亡风险相关 ， 并观察到次要肾脏终点的显著下降（主要由新发持续性大量白蛋白尿风险降低所驱动） ， 但在血清肌酐翻倍或ESKD风险降低方面未观察到明显获益 。
其他GLP-1RA也表现出类似的降低大量蛋白尿发生/发展的风险 ， 对eGFR的影响不大 。 值得注意的是 ， 最近一项针对合并中重度CKD的T2DM患者的临床试验表明 ， 与甘精胰岛素相比 ， 接受度拉糖肽治疗52周后 ， eGFR的下降幅度要小得多 ， 目前进行的一项随机对照试验 ， 正在对其在eGFR下降、ESKD进展以及肾脏/心血管疾病死亡方面的长期影响进行评估 。
5.Bardoxolone methyl
氧化应激在DKD的发病机制中起着重要作用 ， 近年来 ， 科研人员对新型抗氧化、炎症调节药物Bardoxolone methyl于DKD的治疗效果进行了评估 。 其主要作用机制为激活Nrf2——一个普遍存在的转录因子 ， 参与许多保护性基因的上游调节 ， 有持续的抗炎作用 ， 抑制NF-kB减少氧化应激的作用 。
在一项纳入20例T2DM合并CKD3-4期患者的2期临床试验中 ， Bardoxolone methyl表现出提升eGFR水平的获益 。 不过 ， 随后进行的3期BEACON试验（入组T2DM合并CKD4期患者） ， 因Bardoxolone methyl组患者心血管事件发生率较高而提前终止 。
然而 ， 二次分析显示 ， Bardoxolone methyl组发生心血管事件与基线B型利钠肽（BNP）和心力衰竭住院这两个危险因素有关；除去危险因素 ， Bardoxolone methyl组和安慰剂组心血管事件风险相似 。
这一发现证明了对该药进行谨慎的重新评估是正确的 ， 并在日本再次进行了2期临床试验 ， 本次研究同样入组了T2DM合并3-4期CKD的患者 ， 但排除了基线BNP高于200pg/m或有心血管病史的患者 。 结果显示 ， 经Bardoxolone methyl治疗16周后 ， GFR明显升高（以菊粉清除率测定） ， 且未引起严重不良事件 。 目前正在进行一项3期研究 ， 以评估Bardoxolone methy的长期安全性和有效性 。
4.ET-1受体A拮抗剂（ET-1 receptor A antagonists）
ET‐1是一种主要由内皮细胞分泌的有效血管收缩肽 ， 通过两种受体——ET-A和ET-B发挥作用 ， 糖尿病患者中ET-1的循环水平升高 ， 可能与DKD的病理生理有关 。
在一项临床前研究中 ， ET-A受体拮抗剂被证明可于糖尿病大鼠中减少蛋白尿和改善肾小球硬化症 。 一项短期的概念验证临床研究也显示 ， 在标准RAAS阻断剂中加入avosentan可降低DKD患者的蛋白尿 。 然而 ， 在随后的一项3期临床试验（ASCEND）中 ， 因受试者出现液体超负荷导致心血管事件增加而提前终止 。
尽管avosentan被认为是一种主要抑制ET-A受体的拮抗剂 ， 但高浓度也可能阻断ET-B受体 ， 这可能解释了ASCEND研究中观察到的体液潴留现象 。 同时也预示 ， 低剂量的高选择性ET-A受体拮抗剂在提供获益同时可能不会引起严重的不良反应 ， 于是科研人员选择了atrasentan进行继续探索 。
新的一项随机对照试验纳入211例T2DM合并DKD患者（已接受最大剂量的RAAS抑制剂） 。 正如预期的那样 ， 接受12周的atrasentan治疗可使UACR降低约35% ， 且不会增加心血管事件 。 不过 ， 尽管未达到统计学意义 ， 但仍有很多患者由于液体潴留相关事件中止了研究 。
随后进行的atrasentan（SONAR）3期临床试验入组了精心挑选的患者群体（目的是将心力衰竭的风险降至最低） 。 所有受试者在前4周服用atrasentan ， UACR下降至少30%且无明显液体潴留的受试者接受随机分组 。 在为期2.2年的随访中 ， atrasentan降低了主要肾脏终点（包括血清肌酐加倍和ESKD事件）的发生率 。 不过 ， atrasentan组受试者因心衰住院的比例更大 。
未来 ， 还需要进一步评估ET-1受体拮抗剂是否可以作为DKD的治疗策略 。
5.凋亡信号调节激酶（ASK）-1抑制剂
在DKD中 ， 持续的氧化应激会导致ASK-1激活 ， 随后通过激活下游信号通路诱导凋亡、炎症和纤维化 。 DKD动物模型的研究证实 ， ASK1抑制剂的使用与降低UACR降低、减缓GFR降低速度和肾小球损伤的改善有关 ， 这表明ASK-1抑制于DKD的治疗潜力 。
最近公布的有关选择性ASK1抑制剂——selonsertib的2期临床试验结果显示 ， 在治疗的前4周 ， eGFR呈现出乎意料的下降 ， 但在接下来的44周 ， 与安慰剂组相比 ， selonsertib治疗组eGFR的下降幅度更小 。
目前进行的2b期研究 ， 旨在评估selonsertib是否带来延缓肾功能下降的长期获益 。
6.抗炎制剂
由于炎症是介导DKD进程的关键因素之一 ， 抗炎干预措施也可以作为一种新颖的治疗策略 。 己酮可可碱是一种具有抗炎特性的甲基黄嘌呤衍生物和非特异性磷酸二酯酶抑制剂 。 经多项临床研究证实 ， 基于其抗蛋白尿作用 ， 它在DKD中具有治疗潜力 。
2015年 ， 有报道称 ， 在3-4期CKD的T2DM患者中 ， 2年的己酮可可碱治疗加上标准RAAS阻滞剂可降低蛋白尿并减缓eGFR的下降 。 目前正在进行更大规模的随机临床试验 ， 以阐明己酮可可碱是否能延长ESKD的发病时间 ， 减少与肾脏原因相关的死亡 。
7.足细胞组蛋白修饰
组蛋白是控制基因表达 ， 影响细胞分化的重要因子 ， 在肾小球组织形成中也发挥重要作用 。 2018年发表的一项研究表明 ， 组蛋白修饰可能会影响肾小球疾病易感性 。 研究者称 ， 组蛋白3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）可抑制Notch基因 ， 减轻肾小球损伤 。
而DKD患者肾组织中H3K27me3水平比健康人群肾脏组织低 。 使用新型药物GSK-J4（抑制H3K27me3去甲基化酶）增加H3K27me3水平可减轻T2DM小鼠白蛋白尿和DKD病变 。 因此 ， 表观遗传修饰是治疗DKD的潜在治疗方法 ， 但在人体中是否安全和有效仍有待商榷 。
参考资料：
[1]Mai Sugahara, Wai Lun Will Pak, Tetsuhiro Tanaka, et al. Update on diagnosis, pathophysiology, and management of diabetic kidney disease[J]. NEPHROLOGY. 2021. https://doi.org/10.1111/nep.13860
[2] Pergola PE, Raskin P, Toto RD, et al. Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2011; 365(4): 327-336.
【糖尿病肾病|不止SGLT-2i和GLP-1RA，“糖尿病肾病”治疗最新进展！】[3] A promising outlook for diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2019 Feb; 15(2): 68-70


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