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蛋白质|Cancer Cell蛋白质基因组学再攻癌症堡垒—胶质母细胞瘤

癌症蛋白基因组学蛋白质胶质母细胞瘤

【蛋白质|Cancer Cell蛋白质基因组学再攻癌症堡垒—胶质母细胞瘤】蛋白质|Cancer Cell蛋白质基因组学再攻癌症堡垒—胶质母细胞瘤
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专家点评 | Science Advances：全新解析三羟基丁酰化修饰调控酶和蛋白底物
景杰学术 | 报道
蛋白质基因组学(proteogenomic)即通过整合基因组学、转录组学、表观转录组学、蛋白质组学、蛋白质修饰(磷酸化、乙酰化、乳酸化等)组学等高通量测序技术 ， 利用大规模临床疾病样本 ， 在蛋白质水平上发现并验证与疾病相关的基因突变、可变剪切 ， 检测疾病状态下蛋白质表达量、翻译后修饰水平等方面动态变化 ， 以揭示疾病发生发展规律 ， 寻找疾病诊断/预后生物标志物、潜在药物治疗靶点 ， 为最终实现疾病的精准医疗夯实科学基础 。
近两年 ， 尤其在癌症研究领域 ， 蛋白质基因组学更是帮助科学家“攻城拔寨” ， 顺利地完成了肝癌[1,2]、肺癌[3-5]、乳腺癌[6]等十几种常见癌症的功能研究 ， 加快了癌症精准研究的步伐 。 2021年2月11日 ， 圣路易斯华盛顿大学医学院丁莉(Li Ding)教授 ， 美国太平洋西北国家实验室Karin Rodland博士、刘涛(Tao Liu)博士等研究人员再度联手 ， 在癌症生物学领域著名期刊Cancer Cell(IF=26.602)上发表题为“Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma”的研究论文[7] 。 他们通过整合蛋白质基因组学等多维组学数据 ， 包括基因组(WGS, WES)、转录组(RNA, miRNA, snRNA)、蛋白质组、修饰组(DNA甲基化 ， 蛋白质磷酸化、乙酰化)、脂质组学和代谢组学（质谱策略） ， 首次全面分析了胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)的分子特性 。
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一、GBM蛋白质基因组学研究
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图1 GBM蛋白基因组学数据汇总
二、基因变异对蛋白质丰度及磷酸化修饰水平的影响
通过综合分析基因变异(突变、融合、拷贝数变异CNVs、SVs) 与RNA、蛋白质表达情况以及磷酸化修饰位点数量的相关性 ， 研究人员发现EGFR和PDGFRA变异都能导致各自RNA、蛋白质的表达量以及相应蛋白质磷酸化修饰水平的升高 。 不仅如此 ， EGFR变异还伴随着β-catenin蛋白质表达量以及PTPN11、PLCG1磷酸化修饰水平的升高 。 另一方面 ， 在TP53突变的患者中 ， 研究人员发现ATR、MAPK3、CDK2和CDK9的蛋白质及磷酸化修饰水平都升高 ， 而癌基因MDM2则在RNA、蛋白质表达量水平上出现下降 。 另外 ， TP53 (S315)、TP53BP1(S1099, S1106, S1109)磷酸化水平则和TP53蛋白质表达量具有正相关性 。 RB1基因变异引起RB1蛋白质表达量显著减低 ， 但却上调了MCM2、MCM4和MCM6的蛋白质含量 。
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图2 GBM中关键基因突变对其他分子事件的影响
三、RTK信号通路处于激活状态
已有研究报道 ， 在GBM中 ， 与RTKs(receptor tyrosine kinases)信号相关蛋白质(EGFR, PDGFRA, MET)编码基因常出现明显扩增 。 的确 ， 研究人员发现 ， 45例具有EGFR SV的GBM患者全都出现了EGFR拷贝数扩增 ， 提示EGFR SV与CNV之间的相关性；并且 ， EGFR突变也导致了其RNA、蛋白质、Y1172磷酸化修饰水平的增强 ， 证明EGFR处于激活状态 。 不仅如此 ， EGFR变异还伴随着其他蛋白质表达量、磷酸化修饰水平的升高 ， 其中包括Plecstrin同源域家族A成员(Pleckstrin homology like domain family A member, PHLDA)——PHLDA3和PHLDA5 ， 转录因子SOX9 ， 细胞黏附蛋白CTNND2(δ-catenin) ， 细胞周期蛋白CDK6 和CDKN2C 。
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图3 GBM中RTKs信号相关分子事件的变化
四、组蛋白乙酰化修饰水平在不同GBM亚型间相互区别
组蛋白乙酰化修饰(acetylation) 影响染色质重塑 ， 在基因表达等细胞功能调控过程中发挥重要作用 。 大量研究表明 ， 组蛋白乙酰化修饰水平异常变化与恶性肿瘤的发生密切相关 。 此项工作中 ， 研究人员在GBM组蛋白上(H1, H2A, H2B, H3.3, H4)共检测到了30余个乙酰化修饰位点 ， 且乙酰化修饰水平在整体上明显高于正常组 ， 其中 ， 部分GBM表现为H1、H2B、H3.3和H4的乙酰化修饰水平增强 ， 而部分GBM仅H2B氨基端乙酰化修饰水平增强 。 值得注意的是 ，H2B乙酰化修饰水平与CREBBP/EP300乙酰基转移酶的蛋白质表达量、乙酰化修饰水平呈正相关 ， 提示H2B乙酰化修饰水平的增强依赖CREBBP/EP300活性 。 而在H2B乙酰化增强的GMB中 ， 参与苏木化修饰(SUMOylation) 的关键蛋白质SUMO1和UBE2I的表达量也显著升高 。
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图4 GBM中组蛋白乙酰化修饰水平的变化
除了上述内容外 ， 研究人员还详尽分析了GBM脂质、代谢物、潜在治疗靶点、肿瘤微环境等其他方面特点 。 总的来说 ， 这项研究是目前GBM中最全面的蛋白基因组学研究 ， 不仅为未来GBM发生、发展机制研究提供了重要理论基础 ， 也为GBM的精准分型、药物开发、个体化治疗断提供了新的思路和策略 。
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