新冠疫情依然严峻 。 新冠病毒可能与人类长期共存 。 疫苗的成功开发和广泛使用对于新冠疫情的控制起到了关键的作用 。 然而 ， 随着对新冠病毒的深入研究 ， 越来越多的发现提示新冠病毒感染引发复杂的机体免疫响应 ， 如可诱发产生大量新冠病毒特异性抗体 。 深入剖析其免疫学规律 ， 对于优化疫苗设计具有重要意义 。
2021年3月12日 ， Cell Reports在线发表了由上海交通大学陶生策团队、华中科技大学范雄林团队、华中科技大学附属同济医院的孙自镛团队以及武汉病毒所危宏平团队合作的研究成果：“Linear epitope landscape of the SARS-CoV-2 Spike protein constructed from 1,051 COVID-19 patients” 。 这项工作基于上千份新冠病人的血清学和临床数据的分析 ， 构建了新冠病人S蛋白的线性表位全景图 ， 解析了不同个体间表位图谱的差异性 ， 与临床表现进行了关联分析 ， 并对线性表位抗体中和活性进行了测试 。
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首先 ， 利用前期构建的全覆盖S蛋白的小肽芯片（Li et al, 2020, Cellular and Molecular Immunology(CMI), 17(10): 1095-1097） ， 该团队筛选了1051例新冠病人血清和528例对照血清 ， 全面构建了S蛋白抗体响应的线性表位全景图 。 发现强免疫原性的线性表位主要集中于两个区域 ， 一是S1亚基的CTD区（C段结构域 ， C terminal domain；图1） ， 二是S2亚基的FP区（融合肽 ， Fusion peptide）附近 ， 而RBD几乎无强反应线性表位 。 该结果说明针对RBD的抗体主要识别构象型表位 。
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图1. S1的CTD区域线性表位分布 。 A. 新冠病人和健康人血清针对各线性区域IgG响应的信号分布；B. 优势表位的结构分析 。
进一步 ， 作者通过与临床指标和临床监测参数的关联分析 ， 发现严重和危重病人的阳性表位数显著高于轻症患者 。 同时 ， 阳性表位数与S蛋白的抗体响应呈显著正相关 ， 说明S蛋白存在抗原扩散（antigen spread）现象 。 针对单个线性表位免疫响应与临床表现的关联分析 ， 作者发现CTD区的S1-93/97以及S2区的S2-78的抗体响应与疾病的严重程度或临床结局呈一定程度的相关（图2） 。
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图2. 不同表位的抗体响应与疾病严重程度或临床结局的统计分析
优势线性表位可诱发高水平抗体 ， 该抗体是否存在强力的中和活性对于疫苗的优化设计至关重要 。 前期研究发现一些个别线性表位的抗体具有一定的中和活性 ， 但是由于所分析的样本有限 ， 难以获得确切的结论（Li et al, 2020, CMI, 17(10): 1095-1097; Poh et al,2020,Nat. Commun., 11(1):2806） 。 为了准确回答这个问题 ， 该团队针对所有高免疫原性的线性表位 ， 通过偶联的肽段免疫小鼠 ， 获得了数量足够的表位特异性的抗体 ， 并验证了这些抗体可识别全长S蛋白 。 经过真病毒中和活性测试 ， 发现这些表位所诱发的抗体均不具有强力的中和活性（图3） 。 这些数据说明S蛋白线性表位诱发的可能主要是非中和活性的抗体 ， 提示或应在疫苗设计中充分考虑这些位点 ， 并进行削弱免疫原性设计 ， 以减少对真正中和活性表位的竞争 。
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图3. 线性表位抗体的病毒中和实验 。 A. 偶联小肽的免疫策略；B. 经检测 ， 小肽免疫产生的抗体均能识别S全长蛋白；C. 真病毒中和实验结果 。
综上所述 ， 该研究作为前期研究的延续 ， 基于大量样本构建了新冠病毒S蛋白线性表位全景图 ， 并探究了这些表位的免疫响应同临床表现的关联性 ， 最后证实这些线性表位可诱发产生高水平的非中和活性抗体 ， 或为疫苗的优化设计提供一定的数据支持 。
本项研究的共同第一作者为李阳 ， 马明亮 ， 雷清 ， 汪峰和洪伟 ， 共同通讯为陶生策（上海交通大学） ， 范雄林（华中科技大学） ， 孙自镛（华中科技大学附属同济医院）和危宏平（中科院武汉病毒所） 。
【s蛋白|Cell Reports：新冠病毒S蛋白线性表位全景图】来源：BioArtReports
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