经历了公元5世纪的辉煌一刻，波斯-突厥联军在6世纪后期展开了对吐火罗人的联合绞杀。大量的月氏遗民被突厥征服者接收，残部躲入了巴克特里亚山区，继续维持那些贵霜贵族们曾经控制的小块封建领。期间，波斯与突厥人的反目成仇，为他们带来了一丝转机。突厥人在首次战争中被击败后，不得不暂时放弃对费尔干纳地区的吐火罗人控制。任由他们又组织了一个势力不大的地区王国。
到唐朝问鼎东亚的公元8世纪，所有的吐火罗系国家都已经成为了无足轻重的小角色。他们发现自己完全被四方的强权势力包围，随时可能遭遇任何一方的责难。
唐朝在向西域扩张时，占领了吐火罗人的老基地龟兹。这些占领军中有大量的突厥士兵，也预示着当地吐火罗人的命运结局。阿拉伯帝国在向东击败波斯时，巴克特里亚的吐火罗系小国，还尝试保护波斯王子俾路斯。根据过往经验，他们觉得自己可以通过抱团而在山区内继续维持自己的一片天空。当吐蕃帝国和唐朝开始为争夺通向西方的商路，而将战场逐步移向了费尔干纳与克什米尔，这些古老先民的后裔们是再也无法独善其身。
最后终结吐火罗系文化的还是突厥人。无论是阿拉伯人、吐蕃人还是唐朝军队，都不可能在中亚的腹地长期存在，依附他们或对抗他们的突厥骑兵就成为了几乎所有城市要自保的选择。
这个进程在代表传统波斯利益的阿巴斯王朝兴起后，又被大大的加速。当呼罗珊军团不再能够支撑起哈里发的武装，一波又一波的突厥人便开始成为帝国军队的主力。在这些人也脱离巴格达的中央，阿富汗山地内的吐火罗城市，就是最好的圣战对象。因而在公元10世纪时，原本在巴克特里亚等地坚持了千年的吐火罗-月氏族群，终于被不可避免的伊斯兰-突厥化。
远在西域绿洲的吐火罗城市，也在回鹘人大举南下后面临突厥化的侵蚀。龟兹等地的佛教和艺术成果，依然在东亚流行了一阵子。然后随着吐火罗文化的消亡而彻底陨落。那些从一开始就躲避在河西走廊边缘的小月氏，则在强势的吐蕃帝国治下被完全泯灭了原有特色。
至此，曾经绵延数千年的吐火罗人和他们的文化一起消失在后来的历史当中。他们在各个时代留下的后裔与远亲，至今任然在亚洲各地地贡献一定比例的红发基因。他们建立的一系列强权势力，也成为研究者最头疼的历史科目。但不可否认，这个种群的确在中亚和东亚两地的历史上，扮演过至关重要的特殊角儿。
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