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医学界风湿频道|传承经典，推陈出新：聚焦重组人促红细胞生成素


医学界风湿频道|传承经典，推陈出新：聚焦重组人促红细胞生成素
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在日趋丰富的贫血治疗实践中 ， rHuEPO始终凭借其作用机制的不可替代性、稳定持久的疗效及长期使用的安全性、并帮助社会大幅度地节约了血液资源等优势成为慢性贫血治疗不可撼动的基本治疗选择 。 01. 重组人促红细胞生成素（rHuEPO）：基因工程生物药的经典20世纪80年代 ， 基因工程生物合成技术开启了人类生物制药时代的篇章[1] 。 继人胰岛素诞生后 ， 第一个通过基因工程合成的造血系生长因子——rHuEPO于1985年研发成功[2] ， 并于1989年被批准规模化生产用于临床实践[3] ， 成为生物制药发展史中和人胰岛素齐肩的里程碑式经典生物制药 ， 并给全球贫血患者创造了更多美好生活的机会 。 和重组人胰岛素相比 ， rHuEPO的研发过程更为复杂：在基因转载中 ， 重组人胰岛素分子量较小、分子结构较简单可直接在大肠杆菌中表达 ， 而促红细胞生成素（EPO）有大量的糖基化分子及复杂的三维结构 ， 需在哺乳动物细胞系中才能完成表达[4] 。 rHuEPO凝聚了Carnot、Randy Kaufman等科学家们近一个世纪的研发心血[5、6] ， 它的规模化生产将基因工程技术从简单的原核、真核表达系时代快速推进到了高等真核细胞即哺乳动物细胞表达系时代 ， 成为哺乳动物细胞表达系基因工程生物药的鼻祖 ， 并促进了其它系列造血生长因子生物制药的研发旅程 。 02. EPO：人体造血不可或缺的细胞因子、贫血发生的关键靶点EPO是人体造血不可或缺的细胞因子 。 成人正常情况下主要由肾脏分泌促红素并调控骨髓造血生成红细胞的全过程 ， 包括促进骨髓红系祖细胞、前体细胞的增殖、分化和成熟及网织红细胞从骨髓释放入血等重要环节 ， 可见EPO对红细胞的生成必不可少[7、8] 。 人体在各种病理原因下EPO的缺乏、生成减少或破坏增多（例如肾功能受损或衰退、肿瘤化疗导致的骨髓受损、各种手术等）都会直接影响红细胞生成而导致贫血 ， 因此在这些情况下补充外源性rHuEPO就成为纠正贫血必不可少的重要手段[7] 。 医学界风湿频道|传承经典，推陈出新：聚焦重组人促红细胞生成素
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图1：促红细胞生成素的作用机理图乏力是长期困扰贫血患者的常见症状 ， 如不及时纠正 ， 会引起头晕、耳鸣、注意力不集中、嗜睡、食欲减退甚至心脏扩大等系列症状 ， 严重者还可能会出现肝、脾肿大以及各种术后感染、住院时间延长等后遗症[9-11] 。 我国贫血患病率高达20%[12] ， 意味着每5个人中就有一个人贫血 ， 而轻度贫血患者中只有不到20%得到治疗 ， 极重度贫血患者仅1/2得到临床治疗 。 2018年8月18日 ， 各权威学术机构及多学科专家共同倡议设立了“818中国贫血日” ， 提升全社会对贫血患者的关爱和重视 ， 以期帮助更多贫血患者重新回到活力四射的状态 ， 享受美好的每一天 。医学界风湿频道|传承经典，推陈出新：聚焦重组人促红细胞生成素
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图2：贫血患者图外源性EPO不仅可与造血组织的高亲和力EPO受体结合 ， 还可与人体许多非造血组织的EPO受体结合[13] 。 因此 ， rHuEPO的治疗不仅可通过提高血红蛋白来改善心脑肾等组织的供氧和功能 ， 还兼具心脏、肾脏等多器官组织的保护作用[7、14]众所周知 ， 肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展的病理基础和结果 。 外源性EPO进入体内后可与肾间质细胞的EPO受体结合并启动STAT5、PI3K/AKT、MAPK等系列信号传导通路 ， 这些通路的激活及综合作用可抑制肾间质成纤维细胞等的生成而阻止肾脏纤维化的进程 。 因此 ， rHuEPO的补充治疗在改善患者肾脏供氧的同时还能帮助患者实现肾脏保护[15] 。 另外 ， 外源性EPO还会与心肌细胞的EPO受体结合而激活心肌细胞代谢的信号传导通路如PI3K/AKT等途径 ， 以此促进心肌细胞的增殖及阻止心肌细胞的凋亡等 ， 在临床上可表现为改善患者的心衰、心梗、心绞痛等症状[16] 。 临床研究显示 ， 外源性EPO的补充可改善贫血患者的部分心脏功能相关指标如左心室质量指数（LVMi）、左心室舒张末期内径（LVDd）、左心室射血分数（LVEF）、脑钠肽等 ， 因此rHuEPO的治疗可帮助患者预防慢性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死等 ， 并提高患者的运动能力和生活质量[17-19]外源性EPO还可与血管内皮EPO受体结合 ， 通过调节血管张力等防止血管异常收缩导致的组织缺血缺氧[20]；外源性EPO与视网膜EPO受体的结合有助于缓解遗传性或非遗传性的视网膜变性等[21] 。 如今 ， rHuEPO的治疗如何帮助贫血患者实现多重获益逐渐成为临床研究的新热点 。


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