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小番健康|乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围


接上一篇新药开发前 ， 临床前研究的急毒试验很有必要 ， 可以为进入人体第一期临床试验所需要的剂量提供重要参考 ， 包括长毒设计、可能发生突变以及生殖毒性等 ， 提供一个对受试者最为安全可靠的药物剂量 ， 以及过量的急性中毒数据 。
乙肝在研新药临床前 ， 应完成毒理学评估 ， 确定受试者的安全范围
一种新药临床前需要做许多工作 ， 了解正在开发的新药主要毒性靶向器官 ， 是临床前研究制定解毒器官挽救手段的重要一步骤 。 简单来讲 ， 一种乙肝在研新药的毒性机制必须在临床前就深入了解 ， 对毒向哪些器官 ， 可以制定救治措施 。 乙肝病毒生命周期有很多步骤 ， 靶向不同步骤用药是当前全球研发的主要理论基础 ， 在仅知道可能对乙肝治疗有效 ， 但无法判断毒性和靶向毒器官时 ， 就需要做单次急毒试验 。
都知道 ， 曾经许多药物研发到上市不久即出现耐药性 ， 这个问题在当时是相当棘手 ， 现有的前沿临床前研究通过模拟人体在动物中做试验 ， 发现了新的乙肝病毒标志物 ， 例如 ， HBV-RNA、cccDNA以及HBV pgRNA ， 它们能够满足目前提倡的判断功能性治愈标准 。 包括在猪、猴、小鼠、土拨鼠、鸭、树鼩等动物模型进行模拟人体来用药 。
小番健康|乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围
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急毒试验过程中 ， 必须完成多项和LD50关联的试验 ， LD50也在急毒试验中广泛应用 。 虽然 ， 由于个体差异、给药途径、药性等不同 ， 每个受试的动物最小的导致死亡剂量也会存在巨大差异 ， 但是 ， 在急毒试验中 ， 必须要确定下最小致死量 ， 也就是能够引发动物死亡的在研新药最小剂量单位 。 查找和受试药物化学相近结构的化合物毒理学详细资料 ， 来设定预试验的剂量范围 。
【小番健康|乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围】通常给每一组若干动物按照一定剂量递增或者递减来给予用药 ， 给药后 ， 医药技术研发人员记录下动物的死亡数量 。 找到零死亡组和全死亡组 ， 再按照一定剂量重新试验 ， 目的是测定可以引发动物致死的最大限度剂量和最小剂量 ， 而这就是试验中的上限剂量和下限剂量 。 在确定上限和下限剂量后 ， 就可以进入真正的动物试验 ， 包括单次或多次动物最大耐受、最大给药、近似致死量以及固定剂量试验 。
小番健康|乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围
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最后就是得到一份关于急毒试验的报告 ， 当中必须保护给药和观察的方法 ， 试验动物具体名称种类和试验的环境 ， 还有就是报告应该有摘要和供试品等都应该详细记录 。 急毒报告应该把所开发的新药对某种动物的毒副反应的发生时间、严重程度、持续时间、病理学、死亡时间等记录清楚 ， 病理要有病理组织学报告拍照的照片 ， 最后就是要有病理检查人的名字和药品注册申请人签章 。
小番健康|乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围
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小番健康结语：人们对于临床试验了解的相当丰富 ， 但对于一种新药进入人体临床前需要进行哪些环节 ， 未必会有所了解 。 无论是中国还是美国 ， 新药研发前期都必须完成毒理学评估 ， 主要有急毒试验 ， 然后就是长毒 ， 目的是最终确定进入人体临床试验中 ， 给予受试者的用药安全范围、发生毒性反应后的严重程度、毒反应的可逆等 ， 并对毒性靶向的人体器官已有了解 。
慢性乙肝治疗的临床治愈 ， 其实并不遥远 ， 伴随全球各大药企和科研单位对乙肝病毒作用机制深刻认识 ， 有些主要靶向病毒不同生命周期 ， 而有些则直接靶向宿主 ， 按照现有医疗水平和研发能力 ， 靶向病毒不同生命周期各个步骤距离临床治愈距离甚远 ， 而靶向乙肝病毒整个复制生命周期的方向 ， 可以实现功能性治愈 ， 包括以下基于乙肝病毒进入肝细胞、cccDNA形成、表面抗原形成分泌、pgRNA以及HBx蛋白等 ， 目前全球多数药企均围绕这些靶点进行开发 。


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