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壹生|“全方位提升，全周期促进”——晚期乳腺癌规范诊疗论坛盛大召开( 二 )


HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌领域 ， 新增了对于不愿行卵巢抑制或双侧卵巢切除的绝经前复发转移患者 ， 应根据既往患者在辅助治疗阶段使用内分泌治疗的种类和时间 ， 考虑他莫昔芬或托瑞米芬治疗；对于绝经后一线内分泌治疗进展的患者 ， 基于PALOMA-2等研究结果 ， 推荐CDK4/6抑制剂；二线治疗中 ， 尽管其他靶向药物暂未在中国上市 ， 也将PI3K抑制剂和AKT抑制剂列入其中 。
【壹生|“全方位提升，全周期促进”——晚期乳腺癌规范诊疗论坛盛大召开】
TNBC方面 ， MDV3100-11研究证实了恩杂鲁胺治疗雄激素受体阳性晚期TNBC的疗效 ， 因此在指南中予以推荐 。 免疫治疗方面 ， 指南新增帕博利珠单抗联合化疗作为一线治疗推荐 ， 但二线及以上治疗 ， 帕博利珠单抗单药疗效并不优于化疗 。 此外 ， 指南在遗传性晚期乳腺癌治疗、转移灶管理及男性晚期乳腺癌治疗等方面均有相应更新 ， 以期更精准地指导我国晚期乳腺癌的治疗 。
近年来 ， CDK4/6抑制剂已成为乳腺癌领域最热门的话题之一 ， 正在迅速改变HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗格局 ， 其有效地克服或延迟了内分泌耐药这一临床困境 ， 为晚期患者争取了更多的生存时间 。 目前仅有哌柏西利在我国获批上市用于临床实践 ， 马飞教授指出正在综合领域内专家学者的临床实践经验 ， 计划制定CDK4/6抑制剂临床应用共识 ， 进一步促进晚期乳腺癌的规范化诊疗 。
疗效与安全性双获益
——CDK4/6抑制剂规范化应用与管理

壹生|“全方位提升，全周期促进”——晚期乳腺癌规范诊疗论坛盛大召开
本文插图

胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授阐述了CDK4/6抑制剂的规范化应用和管理 。 目前美国食品药物管理局（FDA）已批准了三种CDK4/6抑制剂 ， 哌柏西利、ribociclib和abemaciclib用于临床 ， 三者的作用位点和药代动力学特征存在差异 ， 其中哌柏西利的半衰期较长 ， 因此仅需每日1次给药 。 体外实验表明 ， 三种CDK4/6抑制剂均能够显著抑制CDK4/6同cyclin D的结合 ， 而abemaciclib对CDK9也有很强的抑制作用 ， 提示其可能导致了肠道毒性和腹泻 。
安全性方面 ， 既往CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群的研究显示 ， 三种CDK4/6抑制剂的不良事件近似 ， 但哌柏西利和ribociclib中性粒细胞减少发生率较高 ， 而abemaciclib腹泻和血栓发生率更高 。 基于CDK4/6抑制剂不同的不良反应发生率 ， 在治疗时可根据患者状态选择不同的药物治疗 。 哌柏西利在真实世界研究中不良反应发生率低于Ⅲ期临床研究 ， 其联合AI的治疗方案相较于其他CDK4/6抑制剂联合方案不良反应发生率更低 。
疗效方面 ， CDK4/6抑制剂联合AI的一线治疗疗效显著 ， PALOMA-2、MONALEESA-2等Ⅲ期研究显示 ， 不同CDK4/6抑制剂能够延长患者无进展生存（PFS） ， 疾病进展风险降低近50% 。 而在真实世界研究中 ， 也同样证实了CDK4/6抑制剂的疗效 。 一项美国真实世界研究探索了哌柏西利一线治疗的疗效 ， 研究入组了更高比例的＞70岁和ECOG≥2的患者 ， 结果显示在进行倾向评分匹配（PSM）前后 ， 哌柏西利+来曲唑均可显著提高患者PFS和总生存（OS） ， PSM后死亡风险更是下降了48% 。 CDK4/6抑制剂联合氟维司群亦疗效显著 ， 不同CDK4/6抑制剂在降低疾病进展风险和死亡风险方面疗效相当 。
胡夕春教授指出 ， 亚组分析或许能够发现不同CDK4/6抑制剂的疗效差异并指导临床用药 。 在治疗仅骨转移的患者时 ， 哌柏西利+AI方案PFS获益明显 ， 而abemaciclib疗效不及AI单药 。 对不同无治疗间隔（TFI）亚组进行分析时 ， MONARCH研究提示abemaciclib治疗TFI＞3年的疗效可能较为有限 ， 而PALOMA-2研究则显示哌柏西利治疗TFI＞2年和5年的PFS疗效显著 。 对于内脏转移患者 ， 不同CDK4/6抑制剂一线治疗的疗效相似 ， 但哌柏西利和ribociclib可以显著延长非内脏转移患者PFS和OS ， abemaciclib联合氟维司群对非内脏转移患者的OS获益较为有限 。 对于内分泌耐药患者 ， 哌柏西利相较abemaciclib对继发性耐药患者疗效更佳 ， 而在原发性耐药患者中 ， abemaciclib能带来OS获益 。


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