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[医世象]重磅！遗传性乳腺癌治疗指南( 三 )


（2）PALB2、CHEK2和ATM突变携带者
中度外显乳腺癌易感基因突变乳腺癌患者的相关数据有限 ， 因此携带PALB2、ATM和CHEK2遗传性胚系突变乳腺癌患者的局部处理与无遗传变异者相同 。 应注意 ， 医生不要根据BRCA1/2突变相关风险推断这类患者的结果 。
目前不清楚癌症风险程度是否为变异特异性的 ， 如CHEK2移码突变1100delC发生乳腺癌风险增加3倍 ， 而CHEK2错义突变I157T只增加1.5倍 ， CBC相对风险是否也具有变异特异性亦不清楚 。 携带ATM突变者乳腺癌风险增加约3倍 ， 但有些ATM错义突变发生乳腺癌的风险更高 ， 如ATM c.7271T＞G的乳腺癌风险增加11倍 。 大多数ATM为错义变异 ， 目前缺少相关致病性变异的共识 ， 这使得研究解释非常混乱 。
除BRCA1/2外 ， 其他影响手术决定的乳腺癌基因突变相关CBC风险数据缺乏 ， 目前只有一些CHEK2 1100elC突变的CBC风险数据 ， 这种移码突变使得CBC风险增加约3倍 ， 10年时CBC绝对风险增加10%～12% 。 需要更多数据评估CHEK2、ATM和PALB2突变患者的CBC风险以及改变这些风险的因素 ， 这些突变较BRCA1/2突变导致乳腺癌的风险低 ， 因此其他因素如激素、环境和遗传因素（如多基因风险评分）可能对CBC风险的影响较BRCA1/2突变更大 ， 需要大规模前瞻性研究明确 。
需要关注胚系ATM突变乳腺癌患者的RT风险 。 共济失调型毛细血管扩张症（即双等位基因ATM突变遗传）患者对RT敏感性增加 ， 临床前数据证实X线暴露后皮肤细胞复制能力下降 。 杂合ATM突变携带者的RT毒性也有报道 ， 但其发生率是否高于其他乳腺癌人群尚不清楚 。 确实有研究显示ATM变异乳腺癌患者RT后CBC风险增加 ， 但这一发现与其他研究并不一致 ， 哪些ATM变异确实具有致病性是分歧关键 。 除非有更一致的数据显示RT后毒性增加 ， 否则杂合性ATM或任何乳腺癌相关基因突变（TP53除外）患者均应进行RT 。 医生应与患者讨论有关ATM突变和RT所产生的影响 。
遗传性乳腺癌患者 ， 除了每年钼靶检查外 ， 还推荐每年乳腺MRI检查 。 通常做法是钼靶检查和乳腺MRI每6个月轮换一次 ， 保证每6个月一次成像检查 。 研究表明 ， MRI可更早发现BRCA1/2突变携带者的乳腺癌 ， 最近一项研究平均随访8.1年 ， 380例既往未患癌症的BRCA突变携带者中 ， 28例诊断为侵袭性癌症 ， 只有1例复发后死亡 。 携带中度外显基因突变的乳腺癌患者MRI检查获益的资料缺乏 ， 但88%专赞成这种随访 。 决定是否使用乳腺MRI检查时 ， 应考虑与特定基因变异相关的CBC风险、合并症和预期寿命等因素 。
2. 遗传性乳腺癌的全身治疗
（1）BRCA突变携带者
含铂化疗--转移情况下 ， 根据TNT研究 ， 卡铂治疗缓解率高于多西他赛 ， 但该研究仅纳入了11例ER+ BRCA突变乳腺癌 ， 因此推断这类患者的结果时需谨慎 。 此外 ， TNT研究中患者既往未接受过含铂治疗 ， 而且多西他赛治疗BRCA1/2突变携带者和非携带者的ORR相同 ， 因此无证据表明BRCA携带者对紫杉类耐药 。
与非携带者相比 ， 铂剂与蒽环类和紫杉类联合作为新辅助化疗时 ， 并不显著提高BRCA1/2突变携带者pCR率 ， 这一结果出乎意料 ， 但说明蒽环和紫杉类联合化疗中加入铂剂似乎无更多获益 。 正在进行的随机研究中比较了BRCA突变携带者对铂剂和蒽环类药物的反应 。
PARP 抑制剂--胚系BRCA突变转移性HER2-乳腺癌患者 ， 根据OlympiAD和EMBRAC研究 ， 一线至三线治疗中 ， 可采用奥拉帕利或talazoparib作为化疗替代方案 。 目前尚无资料直接比较PARP抑制剂与含铂化疗的疗效 。
由于骨髓抑制原因 ， PARP抑制剂联合化疗很具挑战性 。 BROCADE-3研究中 ， BRCA1/2突变局部晚期或转移性乳腺癌在卡铂和紫杉醇基础上加用veliparib治疗 ， PFS提高2个月 ， ORR和临床获益率相似 ， OS差别无统计学意义 ， 该结果将如何影响临床实践尚不清楚 。 PARP抑制剂与其他包括免疫治疗在内的新药联合也在评估中 ， 有希望提高BRCA突变乳腺癌的缓解率或缓解持续时间 ， 临床前研究也表明了这些药物的协同作用 ， 形成了未来研究的基础 。


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