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肝纤维化|肝纤维化化合物5a，我国科学家揭示，一种潜在候选新药

细胞肝纤维化纤维化化合物

肝纤维化是慢性肝病的重要病理生理过程 ， 涉及胶原基细胞外基质(ECM)的过度沉积 ， 其富含I型胶原和III型胶原 ， 可导致肝硬化和门静脉高压症 。 近期 ， 我国科学家发现一种化合物 ， 该化合物可能是一种潜在的抗纤维化候选新药（大约5-6株） 。
肝纤维化|肝纤维化化合物5a，我国科学家揭示，一种潜在候选新药
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肝纤维化化合物5a ， 我国科学家揭示 ， 一种潜在候选新药
本研究人员介绍 ， 肝星状细胞(HSC)(脂细胞、Ito细胞)被认为是肝脏中主要的胶原生成细胞 ， 是参与肝脏纤维形成的主要细胞 。 许多因素已经被证明影响造血干细胞活性 ， 包括白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、转化生长因子(TGF)和碱性成纤维细胞生长因子 。 TGF-β被证实是激活hsc最有效的刺激因子 。 此外 ， 纤维蛋白（fibrosin, FBRS）是一种新的纤维细胞因子 ， 最初被鉴定为炎症细胞产物 ， 克隆为“纤维蛋白” 。
【肝纤维化|肝纤维化化合物5a，我国科学家揭示，一种潜在候选新药】前期研究表明 ， 慢性乙肝患者的血清FBRS水平与肝纤维化程度呈正相关 ， 它可以用于评估肝纤维化 。 上海中医药大学附属曙光医院临床免疫研究所细胞免疫实验室等研究人员介绍 ， 以往许多抗纤维化治疗已被尝试 ， 但还没有一种是世界公认的 。 因此 ， 探索治疗肝纤维化的有效药物或候选药物迫在眉睫 。 同时 ， 含氮杂环化合物由于其独特的生物活性 ， 在药物发现过程中 ， 发挥着重要作用 。
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另一方面 ， 在特殊支架中加入氟基团 ， 在合成与药物化学界都受到了相当高的关注度 ， 其目的是改善其生物学特性 。 本研究结果表明 ， 化合物3b和5a可以抑制I型胶原和FBRS的表达 。 此外 ， real-time-PCR显示 ， 只有化合物5a可以抑制α-SMA的表达水平 ， 提示化合物5a可以抑制LX-2细胞的激活 。 这些研究表明 ， 化合物5a可能是一种潜在的抗肝纤维化新的候选药物 。
肝纤维化是包括胶原蛋白在内的细胞外基质蛋白的过度积累 ， 常见于大多数类型的慢性肝病 。 星状细胞 ， 负责启动和扩散肝纤维化 ， 以及分泌纤维因子 ， 促进门静脉纤维细胞、成纤维细胞和骨髓源性肌成纤维细胞 。 活化的星状细胞显著表达I型胶原 。 研究采用TGF-β1活化LX-2细胞 ， 然后分别将化合物加入培养液中 。 72小时后 ， ELISA检测LX-2细胞表达的I型胶原水平 。
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结果显示 ， TGF-β1上调I型胶原水平 ， 化合物3b、3c、5a、5c抑制I型胶原的上调 ， 提示上述成分可抑制LX-2细胞中I型胶原的表达 。 纤维蛋白是一种成纤维细胞因子 ， 我们前期研究表明FBRS水平与肝纤维化程度密切相关 。 本研究进一步探讨了化合物3b、3c、5a、5c等有效成分对FBRS表达水平的影响 ， 结果显示 ， TGF-β1上调FBRS水平 ， 化合物3b和5a抑制FBRS的上调 ， 提示化合物3b和5a可能抑制纤维化的进展 。
研究人员介绍 ， 当肝脏损伤后 ， 静止状态的造血干细胞被激活并转分化为肌成纤维化细胞样细胞 ， 其特征是细胞生长增强 ， 发生深刻表型变化 ， 包括新生α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达和大量胶原的产生 。 进一步筛选所有化合物对TGF-β1/α-SMA信号转导的影响 。 实验采用3b、5a等化合物处理LX-2细胞 ， 检测TGF-β1诱导的LX-2细胞α-SMA mRNA水平 。
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结果显示 ， TGF-β1上调α-SMA mRNA水平 ， 化合物5a抑制α-SMA上调 ， 提示化合物5a可明显抑制LX-2细胞的激活 。 综上所述 ， 本研究人员介绍合成了一些化合物 ， 并对其抗肝纤维化作用进行评价 。 在CCK-8检测表明 ， 大部分化合物对人星状细胞无明显细胞毒性 。 在ELISA检测I型胶原和FBRS的表达水平观察到 ， 有几种化合物可以抑制I型胶原和FBRS的表达 。
此外 ， real- pcr结果显示 ， 只有化合物5a可以抑制α-SMA的表达水平 ， 提示该化合物可以抑制星状细胞的激活 。 这些研究表明 ， 化合物5a可能是一个潜在的抗肝纤维化候选新药（约5-6株） ， 它降低了I型胶原和FBR的表达水平 ， 降低了星状细胞的活化 。 以上研究数据、药物化学分子式以及研究结论 ， 已于2021年2月3日发表在英国化学期刊RSC Advances上 。
研究单位包括上海中医药大学附属曙光医院临床免疫研究所细胞免疫实验室、上海市中医临床重点实验室、上海中医药大学附属曙光医院、台州学院医药化工与材料工程学院、中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室、河南师范大学化学化工学院 。


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