乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）是乙肝病毒持久性的核心 ， 又被称作乙肝病毒复制模板 ， 因此 ， 消除cccDNA也被全球科研人员视为治愈HBV的基石 。 2020年12月 ， 美国华盛顿大学免疫学系先天免疫与免疫疾病研究中心等科研人员评估了一种小分子化合物：RIG-I激动剂 ， 并发表在全球顶级医学期刊上 。
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乙肝新靶点RIG-I激动剂 ， 可抑制复制模板 ， 加速已建立池衰减
美国科研人员介绍 ， 目前对慢性HBV感染治疗主要依赖于两种方法 ， 包括核苷（酸）类似物（NAs） ， 它可以抑制病毒逆转录酶和DNA聚合酶的功能 ， 以及聚乙二醇干扰素α (peg-IFNα) ， 它能够诱导先天免疫防御 ， 加以抑制病毒复制和减少HBV抗原生成 。 虽然 ， 目前这两种方法都可以减少HBV带来的负担 ， 但基于干扰素治疗有相当大的副作用 ， 而且两种方法都并不是完全有效的 。
虽然 ， 这些方法都可以抑制活跃的病毒复制 ， 降低cccDNA水平 ， 并可以减缓疾病发展 ， 但无法消除cccDNA池 。 由于cccDNA具有较长的半衰期特质 ， 这种特殊本领有助cccDNA长期持续下去 ， 在人体内建立半衰期为6-22周 ， 大多数患者需要终身接受抗病毒治疗 ， 才可以持续抑制体内HBV复制 。 问题是 ， 基于干扰素治疗的慢性HBV患者耐受性差 ， 只有低频率治疗患者显示乙肝表面抗原完全清除 ， 这被定义为HBV临床治愈 。
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基于上述原因 ， 美国科学家指出 ， 治疗和控制慢性HBV感染还需要新的、有效的方法 ， 旨在通过根除cccDNA来实现功能性治愈 。 cccDNA ， 它在HBV感染的肝细胞核内的持续存在是介导慢性HBV感染的关键因素 ， 其中最近分析表明 ， 给定的cccDNA池在大约5-21周的体内有t1/2 。 科研人员面临的问题是 ， 目前治疗方法既无法显著降低 ， 也无法根除cccDNA（观点来自本研究人员）；
在本研究中 ， 我们证明在HBV感染的细胞培养模型中 ， 通过RIG-I的F7小分子和poly-U/UC PAMP激动剂 ， 靶向RIG-I和RLR通路激活IRF3 ， 可以通过IRF3诱导特定的RIG-I依赖的先天免疫应答 ， 有效地抑制cccDNA 。 机制研究表明 ， F7或poly-U/UC PAMP抑制了cccDNA的新生生物合成与增强了cccDNA的降解 ， 而不是像目前的核苷（酸）类似物的抗病毒药物那样 ， 抑制合成的HBV rcDNA的产生 。
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F7和poly-U UC/PAMP时诱发IRF3 IRF3-target基因的激活和表达 。 观察到 ， F7处理细胞不会诱导I型或III型IFN的表达 ， 这是由于这类化合物的RIG-I激活特性不会向NF-kB传递信号 ， 而是只激活下游的IRF3 。 因此 ， 在F7中 ， 抑制cccDNA的抗病毒作用并不依赖于IFN的作用 ， 而是通过IRF3应答基因发挥作用 。 poly-U/UC PAMP还可以诱导irf3靶基因的强劲表达 ， 以及诱导ISGs的低水平IFN 。
其中包括APOBEC3基因 ， 它是目前已知的抗HBV复制的抗病毒效应因子 。 IRF3激活 ， 可以驱动各种免疫调节细胞因子和趋化因子的表达和产生 ， 包括一种T细胞趋化剂CXCL10 ， 以及指导调控泛素化因子的表达和多种细胞信号传导过程 。 因此 ， 美国科研人员认为 ， IRF3的靶基因除了已知的APOBEC基因的作用外 ， 还包括多种抗cccDNA效应物 。
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综上所述 ， 本试验结论：我们可以特异性靶向RIG-I和IRF3 ， 通过抑制cccDNA激活RLR先天免疫防御来控制HBV感染 ， 将t1/2减少到几天 ， 而在没有治疗的情况下 ， t1/2的减少则需要几周或几个月 。 这种针对患者先天免疫和RLR通路为设计原理的新型抗病毒药物 ， 提供了一种单独或与核苷类药物联用治疗HBV的有效策略 。 确定由RIG-I和IRF3引导的固有免疫靶点 ， 使cccDNA耗尽 ， 将可以深入了解这些独特候选药物的作用机制和独特抗病毒特性 。
简单的讲 ， 小番健康认为 ， 美国科研人员评估了一种小分子化合物 ， 它被证明能够抑制cccDNA ， 并加速已经建立的cccDNA衰变 ， 并呈现出与核苷类似物（如恩替卡韦）联合使用对cccDNA的形成具有协同作用 。 设计并完成发表上述研究的机构：美国华盛顿大学免疫学系先天免疫与免疫疾病研究中心、美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的理论生物学和生物物理学小组、洛杉矶南加州大学凯克医学院医学系胃肠和肝脏疾病科、日本广岛凤凰株式会社 。
【乙肝|乙肝新靶点RIG-I激动剂，可抑制复制模板，加速已建立池衰减】研究已于2020年12月19日发表在《iScience》杂志（Cell Press细胞旗下交叉学科期刊）上 ， 即通过激活肝细胞RIG-I和IRF3信号通路具有治疗意义的抑制乙肝病毒 。 本研究亮点主要有四个方面 ， 第一 ， 突出了肝细胞处理RIG-I激动剂 ， 可诱导IRF3和抗病毒基因表达；第二 ， RIG-I激动剂 ， 可阻断早期HBV感染中cccDNA的形成；第三 ， 使用RIG-I激动剂可以促使cccDNA衰减；第四 ， RIG-I激动剂+核苷类似物对cccDNA形成有协同作用 。
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