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胰腺癌|一发现往往是晚期，生存率仅 5％：为什么胰腺癌的治疗这么难？

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较真要点：胰腺躲在其他器官的后面 ， 在常规检查中难以发现；胰腺癌不属于高发的癌症 ， 不适宜使用 CT 开展大规模普筛；从症状来看 ， 胰腺癌很擅长伪装 。 此外 ， 胰腺癌也很难治疗 。
本文作者：一节生姜
悉达多?穆克吉的那本畅销书《癌症传》 ， 让许多人认识了「众病之王」癌症 。
如果你问我「众癌之王」是什么 ， 我的回答是：胰腺癌 。
胰腺癌的发病率并不算高 ， 但一旦得病 ， 往往凶多吉少 。
目前 ， 随着医疗科技的进步 ， 许多主要癌症的生存期都得到了大幅提高 ， 但胰腺癌 5 年生存率仍然只有 5% 左右 。 我国平均每年有 9 万人确诊胰腺癌 ， 其中 7.9 万人死于这种疾病 。 [1]
无法被预测的幽灵
胰腺癌的第一个难：发现难 。
今年 9 月 ， 美国金斯伯格大法官因转移性胰腺癌并发症去世 ， 享年 87 岁 。
胰腺癌|一发现往往是晚期，生存率仅 5％：为什么胰腺癌的治疗这么难？
文章插图

Ruth Bader Ginsburg（youtube 视频截图）
金斯伯格是幸运的 ， 由于她此前已经经历过肠癌 ， 肠癌治疗之后的定期复查让她在早期发现了胰腺癌 。 癌症发现得越早 ， 就越容易治疗 ， 甚至部分癌种可以获得治愈 。 及时接受手术治疗后 ， 金斯伯格获得了长达 11 年的生存期 。
其他的胰腺癌患者就没有这么幸运了 ， 大部分患者确诊时往往已经是晚期 。
为什么？
首先 ， 从解剖结构来看 ， 胰腺躲在其他器官的后面 ， 导致在常规检查中（包括一般的影像学检查）难以发现早期胰腺癌 。
其次 ， 胰腺癌不属于高发的癌症 ， 不适宜使用 CT 开展大规模普筛 。
相比之下 ， 乳腺癌有钼靶检查 ， 宫颈癌有涂片检查 ， 前列腺癌有 PSA（前列腺特异性抗原）筛查 ， 肺癌也有对高危人群的低剂量螺旋 CT 筛查 ， 这些筛查让癌症治疗可以赢在起跑线上 ， 大大减少了相关癌症的死亡率 。
此外 ， 从症状来看 ， 胰腺癌很擅长伪装 。
早期胰腺癌没有明显和特异性症状 ， 患者往往因为「常见表现」到医院检查 ， 比如恶心、呕吐、肠蠕动异常、疲倦、虚弱、食欲变化、黄疸、背痛、不正常的体重减轻等 。
由于癌变会影响胰腺功能 ， 胰腺癌常常伪装成糖尿病 。 有数据表明 ， 大约 80% 的胰腺癌患者在确诊时有新发糖尿病或胰岛素不耐受的现象 。
JAMA Oncology今年 8 月一项对 15 万人近 30 年的随访研究显示 ， 与一般人群相比 ， 糖尿病患者和出现非正常体重下降的人 ， 胰腺癌发病风险增加 。 如果是新发糖尿病者 ， 同时体重下降超过 8 磅 ， 胰腺癌风险可飙升至 6.75 倍 。 [2]
在中国的成年人中 ， 有 10.9% 的人都有糖尿病 ， 有35.7%的人属于糖尿病潜伏期 。 [3] 因此对于出现体重减轻的糖尿病者 ， 需要特别警惕胰腺癌的问题 。
晚期胰腺癌的治疗 ， 难在哪？
【胰腺癌|一发现往往是晚期，生存率仅 5％：为什么胰腺癌的治疗这么难？】胰腺癌的第二个难：治疗难 。
两个目前在肿瘤治疗领域研究火热的疗法：免疫治疗、靶向治疗 ， 到了胰腺癌的场子里都遭遇了滑铁卢 。
我们平时常常提到的 PD-1、PD-L1、CTLA-4 都是「免疫检查点」 ， 而这些蛋白的抗体就是常说的免疫治疗 ， 其机制是解除癌细胞对免疫细胞的抑制 ， 让免疫细胞能够杀死癌细胞 。
一般来说 ， 如果某种癌症出现的基因突变越多 ， 就越适合使用免疫治疗 。 胰腺癌有的是突变 ， 却是免疫细胞的沙漠 。
即使 K 药等免疫治疗能解除癌细胞的防御 ， 但由于缺乏免疫细胞的支持 ，K 药也只是巧妇难为无米之炊 。
抗 PD-1 的 K 药和 O 药 ， 目前已经获得 10 多种癌症适应症的批准 ， 却没有专门批准用于胰腺癌的治疗 。
最新的一个失败案例是 PD－L1 单抗 durvalumab 联合 CTLA-4 单抗 tremelimumab 对胰腺癌的治疗 ， 在 2 期临床试验中 ， 只有 3.1% 的患者在治疗之后出现了客观缓解 ， 表现相当惨淡 。 [5]
再看看靶向治疗 。 目前 ， 靶向治疗给很多癌症患者带来了巨大的希望 ， 比如说非小细胞肺癌 ， 如果能使用 EGFR 靶向药 ， 不但副作用低于化疗 ， 治疗效果很好 。
靶向药的作用机制是针对癌细胞特有的基因突变 ， 有选择性地杀伤癌细胞 ， 减少对正常细胞的损伤 。
其中 ， 基因突变又可以分为驱动突变和非驱动突变 。 只有驱动突变对驱动细胞的癌变比较重要 ， 通过靶向驱动突变 ， 就有擒贼先擒王的效果 。
相反 ， 如果突变对致癌性并不重要 ， 靶向药的效果就成了鸡肋 ， 胰腺癌就缺少这样重要的突变作为合适的靶标 。
2005 年 ， 美国 FDA 批准 EGFR 抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌 。 在临床试验中 ，虽然这种联合治疗在统计学上显著改善了患者的总生存率（OS） ， 把一年生存率从 17％ 提高到了 23％ ， 但患者的中位生存期只比对照治疗增加了 10 天 。 [4]
新的希望：胰腺癌治疗如何破局？
既然胰腺癌的症结是免疫细胞太少 ， 如果我们可不可以把免疫细胞引入胰腺癌组织 ， 提高治疗效果呢？
嗯 ， 这确实是目前的治疗思路 。
如今一个比较有希望的药物是 CXCR4 激动剂（BL-8040） 。 CXCR4 是一个受体 ， 其配基是 CXCL12 ， 它们之间的互动对于胰腺癌肿瘤微环境的调节很重要 。
我们可以把 BL-8040 比做一只「沙漠骆驼」 ， 它负责载着免疫细胞进入胰腺这片免疫沙漠：BL-8040 通过激活 CXCR4 受体改变肿瘤的微环境 ， 帮助免疫细胞更容易进入胰腺组织 。
临床试验表明结果 ， 使用「沙漠骆驼」治疗后 ， 胰腺组织中能杀伤肿瘤的 CD8+ 效应 T 细胞果然多了 。 不仅如此 ， 抑制免疫的髓样抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Treg）也同时减少了 。
这样看来 ， BL-8040 算是一头好骆驼 ， 它不但能把有用的细胞拉进来 ， 也把捣乱的细胞拉出去 。
在相关的 2 期临床试验中（COMBAT 临床研究） ， 对病情无法控制的晚期胰腺癌患者考察了两个治疗方案：BL-8040+K 药 （简称非化疗方案） ， BL-8040+K 药+化疗 （简称联合化疗方案） 。 [6]
37 名患者接受了非化疗方案 ， 只有 1 名患者出现部分缓解 。 这名患者入组时 ， 距离最初诊断时间已经有 2 年多 ， 有六个肝转移病灶 ， 三个腹膜后淋巴结转移 ， 临床试验属于三线治疗 。
在非化疗方案治疗 7 周后 ， 复查结果出现了部分缓解 ， 在 4个月时肿瘤病灶大小减少了 39.7％ ， 算是效果显著 。 但从总体效果来看 ， 非化疗方案的客观缓解率只有 3.4% ， 中位数 OS 为 3.3 个月 。
不过 ， 对于胰腺癌 2～3 线治疗来说 ， 这样的效果已经相当不错了 。 如果仔细分析一下 ， 其中二线治疗的中位数 OS 为 7.5 个月 ， 也不算太差 ， 主要是三线治疗的效果拉了后腿 。
在联合化疗方案方案中 ， 客观缓解率达到 32% ， mDOR (缓解持久期）为 7.8 个月 ， 整体高于非化疗方案 。
从这个结果来看 ， 只有「沙漠骆驼」是不够的 ， 还需要有 K 药来解除癌细胞对免疫细胞的抵抗 ， 也需要化疗的协助 。 化疗通过直接杀死癌细胞 ， 增加癌新抗原的释放 ， 方便 CD8+ 效应 T 细胞识别靶点 ， 还能减少免疫抑制的 Treg 细胞 ， 增强 CD8+ T 细胞的杀伤力 。
当然 ， 这只是一个 2 期临床的结果 ， 虽然带来了希望 ， 还需要严格的对照试验来证明联合治疗的疗效 。
只靠 CXCR4 激动剂这样一只沙漠骆驼 ， 也很难将胰腺癌变成免疫细胞的绿洲 ， 我们还需要更多的研究 ， 才能达到真正的绿化免疫沙漠的目的。
期待胰腺癌被「绿」的那一天早日到来 。 （策划：gyouza）
作者张洪涛 ， 笔名「一节生姜」 ， 宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授 ， 研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗 。
题图来源：图虫创意
参考文献：
1.Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.
2.Yuan, C., et al., Diabetes, Weight Change, and Pancreatic Cancer Risk. JAMA Oncology, 2020.
3.Wang, L., et al., Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA, 2017. 317(24): p. 2515-2523.
4.Moore, M.J., et al., Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of clinical oncology, 2007. 25(15): p. 1960-1966.
5.Golan, T., et al., Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2019. 381(4): p. 317-327.
6.Bockorny, B., et al., BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nature Medicine, 2020. 26(6): p. 878-885.


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