氯沙坦，错误实验后的意外收获
北京大学人民医院临床药师 夏 雨
氯沙坦是血管紧张素2受体拮抗剂类的降压药 ， 临床十分常用 ， 年销售额最高曾超过30亿美元 。 这个畅销药的发现及上市 ， 拥有一段传奇的历史 。
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20世纪70年代 ， 国际原油价格上涨 ， 导致一些以石油和天然气资源为主的化学商业公司调整业务 ， 寻找新的商机 。 美国一家老牌的传统化学公司就开始了心血管、中枢神经系统和消炎药物三方面的研究 。 1981年 ， 该公司的研究者在进行文献搜索时 ， 发现一系列的咪唑类衍生物可作为血管紧张素2受体拮抗剂 ， 并具有降压功效 。 之后 ， 该公司开始试验合成上述化合物 ， 并测试其是否真的有效 。
这些化合物中 ， 有一个名为S-8307 。 1982年 ， 一个刚毕业的研究者专门负责测试其药效 。 由于刚从学校毕业 ， 习惯了学术研究 ， 对工业制药不是很了解 ， 于是他给一只白鼠注入了100毫克/千克量的S-8307 。 这个量相当于对人体静脉注射了7000毫克的化合物（现在上市的氯沙坦药物 ， 每片只含50毫克） 。 当研究负责人看到这个实验时 ， 说道：“这好像是把一只老鼠注入了药物里 ， 而不是把药物注射到老鼠体内 。 ”
做错了实验 ， 让刚毕业的研究员非常沮丧 。 但研究团队却发现了一个意外收获 ， 那就是S-8307化合物具有非常高的选择性 。 尽管给老鼠进行了高剂量的注射 ， 但S-8307只与血管紧张素2受体结合 ， 对其他受体没有活性 ， 未对老鼠体内其他生理代谢产生影响 。 对药物来说 ， 高的选择性会产生极小的副作用 。
【氯沙坦，错误实验后的意外收获】于是 ， 一个错误的实验 ， 导致了一个意外发现 。 不过 ， S-8307的活性较差 。 随后科学家以S-8307为先导化合物 ， 进行后续优化工作 ， 直到1986年3月 ， 才研制出了活性比S-8307高1000倍的氯沙坦 。 1995年4月 ， 美国食品和药品管理局（FDA）批准氯沙坦上市 ， 成为第一个血管紧张素2受体拮抗剂类降压药 。 由于氯沙坦选择性高 ， 因此副作用更小 。 一系列临床研究证实 ， 氯沙坦除了有降低血压的作用之外 ， 还可以降低尿酸、微量白蛋白等 。 因此 ， 后来以氯沙坦为模板 ， 又陆续上市了许多沙坦类药物 。 ▲
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