医生的恶魔，病人的死神！噬血细胞综合征来袭，生死边缘( 三 )
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图3 患者入院时骨髓涂片及血涂片
由于组织胞浆菌感染必须要和引起发热、肝脾肿大且在骨髓涂片能发现相应病原体的感染性疾病进行鉴别 ， 例如；疟疾、黑热病、球孢子菌病 。
为此 ， 我们进一步完善外周血疟原虫涂片、黑热病血清抗原检测 ， 均阴性 。 最为重要的是 ， 对小南进行血、尿组织胞浆菌抗原检测 ， 结果均回报阳性；骨髓液及血浆二代测序（图4）示荚膜组织胞浆菌 ， 序列数分别为5646条及190条；首次骨穿骨髓液培养（真菌瓶）3周后亦回报阳性结果 ， 镜下鉴定为组织胞浆菌（图5） 。 至此 ， 小南的诊断完全明确 ， 考虑为“组织胞浆菌病；血流感染；噬血细胞综合征” 。
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图4 骨髓液二代测序报告
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图5 骨髓培养示组织胞浆菌
山重水复
病因水落石出 ， 张教授和杨医生立即调整治疗方案：停环孢素 ， 并逐步停用丙球 ， 地塞米松予减量 ， 抗感染方案调整为“美罗培南1.0 q8h+万古霉素1.0 q12h+伊曲康唑200mg qd”静脉使用 。 即使我们如此迅速准确的对其病情做出了综合判断 ， 然而小南后续治疗过程并不顺利 ， 一波三折（图6） 。
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图6 我院治疗0-4周患者治疗方案调整及血象、体温变化
治疗1周左右随访 ， 血常规无明显改善 ， 激素继续减量的同时 ， 2018年6月6日起加予两性霉素B(AMB)脂质体联合抗真菌治疗（6.6 10mg qd ， 6.7 20mg qd ， 6.8起30mg qd） 。 6.11复查血常规血小板仍进行性下降 ， 仅为9x10^9/L ， 且肝功能损害较前加重 ， 碱性磷酸酶428U/L↑, γ-谷氨酰转移酶267U/L↑,总胆红素39.5μmol/L↑ ， 直接胆红素20.4μmol/L↑ 。 考虑到AMB脂质体的肝毒性及骨髓抑制作用 ， 6.12起暂予停用 。
不好的是 ， D-二聚体又升高明显 ， 并出现皮肤瘀点瘀斑 ， 提示噬血综合征基础上合并慢性DIC可能 ， 出凝血功能出现障碍 ， 故加低分子肝素抗凝 ， 地塞米松每日剂量再次加量至10mg 。
后续2天随访肝功能及D-二聚体较前好转 ， 但血常规血小板低下无明显改善 ， 且发热症状一度好转后再次反跳 。 反复调动的体温和指标考虑还是原发病未控制 ， 故6.15起再次加用两性霉素B脂质体抗真菌 ， 并于6.19换为两性霉素B脱氧胆酸盐 25mg qd ivgtt治疗 ， 同时停用伊曲康唑 。 血流感染方面 ， 万古霉素及美罗培南治疗后患者血培养迅速转阴 ， 因出现全身皮疹 ， 考虑万古霉素相关 ， 故于6.17停用 。
然而让人失望的是 ， 经过上述综合治疗20余天 ， 患者血小板仍维持在（10-15）x10^9/L无好转 ， 发热症状仍反反复复 。
峰回路转
这时 ， 不仅小南和家属开始焦虑不安 ， 治疗组里每一位医生也都陷入了沉思：感染诱发噬血细胞综合征 ， 血象缓解不明显 ， 如何应对？
噬血细胞综合征的治疗目标除原发病的治疗外 ， 应尽快抑制危及生命的过度的炎症反应 。 根据国际公认的HLH-2004方案 ， 往往需糖皮质激素、依托泊苷（VP-16）、环孢素A等多种免疫抑制剂与丙球的联合使用 。 该病例中噬血细胞综合征虽由组织胞浆菌感染诱发 ， 但经过充分抗真菌治疗 ， 血象缓解极为缓慢 ， 此时是应启动特异性免疫抑制治疗方案还是继续加强抗真菌治疗呢？
正在我们对小南的抗真菌治疗方案及效果心存疑虑 ， 对下一步治疗一筹莫展时 ， 检验科顾剑飞老师精心制作的一张趋势图让我们重拾信心：治疗过程中 ， 小南的外周血涂片吞噬病原体的中性粒细胞数比例明显下降（图7） ， 此时复查的血二代测序结果回报也显示组织胞浆菌序列数明显下降 ， 由病初的190条下降至治疗3周时的8条 。 6-28抗真菌治疗4周时复查骨穿 ， 骨髓涂片吞噬病原体数量明显减少 ， 多以残存空荚膜结构为主 。 骨髓液二代测序序列数降至100条 。 而回归床旁 ， 体格检查时肿大的肝脾回缩明显 ， 由病初肋下5指缩至肋下2指 。
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