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不久张璁被杨廷和一党排挤到南京 ， 张璁在南京遇到与同样在仕途上多次受挫的南京刑部主事桂萼 ， 他俩对政治现状非常不满 ， 在南京日相讨论 ， 研究对杨廷和集团的斗争策略 。嘉靖三年（1524）正月 ， 张璁与桂萼再上疏斥继嗣说“宁负天子 ， 不敢忤权臣” ， 于是朱厚熜排除阻挠 ， 诏令张璁进京议礼 。张璁、桂萼初到京师 ， 杨廷和党的势力尚盛 ， 二人颇为孤立 。刑部尚书赵鉴与给事中张翀等阴谋扑杀张璁和桂萼 。朱厚熜通过厂卫侦知其事 ， 立即任命张璁、桂萼为翰林学士 ， 两人又受到武定侯郭勋的保护 。七月 ， 由于礼部侍郎何孟春、翰林修撰杨慎等人的煽动和要挟 ， 发生了群臣在左顺门哭谏争礼的事件 ， 朱厚熜震怒杖责诸臣 ， 同时罢免了毛纪、汪俊、何孟春等人的职务 。由于张璁和桂萼密切配合 ， 奋力抗争 ， 他们的议礼主张得以实现 ， 终于通过议礼击败杨廷和 ， 在朝廷中确定了自己的政治地位 。
张璁对于朱厚熜“继统不继嗣”的冒死支持 ， 得到皇帝对张璁不遗余力的的提拔 ， 张璁后被加封为少傅兼太子太傅 ， 桂萼为太子太保 ， 后也成了少保兼太子太傅 ， 这俩人的班次名正言顺的就排在三部尚书的前面了 。从张璁开始 ， 之后入阁的夏言、严嵩等人 ， 也名正言顺的列于六部尚书之前 。内阁地位就大大提高了 ， 尤其是首辅的地位 ， 权力已经接近前朝的宰相 ， 之后的继任者夏言、严嵩、高拱、张居正都有被其泽 。
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虽然很多人眼里的张璁 ， 是个为了升官不惜无条件逢迎嘉靖帝的小人 。但事实是 ， 张璁直面明朝弊政 ， 不惜粉身碎骨 ， 大刀阔斧革新 。张璁首先对吏治进行了整顿 。在任用官吏方面 ， 主张推举“廉能爱民者” ， 不受资历限制 。张璁认为：无论在何地 ， 无论什么官职、学历 ， 只要廉洁爱民 ， 都可以推举任用 。在他掌都察院时 ， 严监察制度 ， 重法司之权 。他先后两次罢黜、更替了不称职的御史和巡按御史25人 。张璁的改革与反腐损害了皇亲国戚、太监、官吏、权贵阶级的既得利益 ， 不能不引起他们的仇恨 ， 弹章不绝 。但由于他一切秉公 ， 亦奈何他不得 。张璁几次致仕离京 ， 犹如一介寒儒 。他一再告诫家乡族人不要因他在朝做高官 ， 便倚势凌人干不法事 。他居朝十载 ， 不进一内臣 ， 不容一私谒 ， 不滥荫一子侄 。张璁在入阁辅政的七年间四起四落 ， 大大影响了张璁改革的积极性 ， 其遭际在明代阁臣中也是少见的 。
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