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肿瘤医生揭秘：不懂免疫治疗的原理？先看肿瘤与免疫系统的关系( 二 )


如何利用“免疫”抗肿瘤如今比较火热的治疗方式就是免疫治疗 ， 很多人只知道这种治疗方式的名字 ， 并不知道作用原理 。 其实 ， 简单的来说 ， 就是通过药物来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸作用 ， 让免疫系统能够正常的去识别并杀伤肿瘤 。 利用的通路主要有PD-1/PD-L1和CD47等等 。
PD-1/PD-L1抑制剂
为了生存 ， 肿瘤细胞逃避免疫系统监察的方法真的很多 ， 最为大家所熟知的一条途径就是通过肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2的蛋白与免疫T细胞表面的PD-1结合 ， 起到伪装的作用 ， 导致T细胞不能识别敌人 ， 把它当成是“好细胞” ， 而不会再去杀伤他 ， 这样肿瘤细胞就成功地瞒过了免疫系统 ， 得以存活下来 ， 并且不断增殖 。
肿瘤医生揭秘：不懂免疫治疗的原理？先看肿瘤与免疫系统的关系文章插图
肿瘤医生揭秘：不懂免疫治疗的原理？先看肿瘤与免疫系统的关系文章插图
面对肿瘤细胞的这个套路 ， 常用的治疗方法是PD-1/PD-L1抑制剂 。 目前已研发出不少靶向的PD-1/PD-L1单抗 ， 比如国外的O药、K药、T药 ， 国内的拓益、达伯舒等等 ， 都是通过阻断T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞PD-L1结合 ， 恢复T细胞对肿瘤细胞识别杀伤作用 。
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CTLA-4抗体
CTLA-4 ， 又名CD152 ， 由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质 ， 表达于活化的CD4+和CD8+T细胞 ， 与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性 。 CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员 ， 二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合 。 CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg） 。 CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能 。 目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径：
一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号 。
另一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用（transendocytosis）将它们从APC移除 ， 这样就减少了CD28参与进行T细胞激活 。 此外 ， CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达 ， 从而导致TCR的抑制 。 CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg ， 激活TCR 。
目前的CTLA-4抗体有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy ， 2011年获FDA批准用于治疗黑色素瘤） 。 还有Tremelimumab ， 最早由Pfizer开发 ， 还在临床试验当中 。
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CD47单抗
CD47本是存在于很多正常细胞的表面的一种标记物糖蛋白 ， 警醒巨噬细胞不要去“吞吃”它们 ， (CD47与巨噬细胞表面受体SIRPɑ结合 ， 传递出“别吃我”信号 ， 从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能) ， 因而保护健康细胞不被免疫系统破坏 。
肿瘤细胞可大量自产CD47标记物 ， 与正常细胞相比 ， 肿瘤细胞表面高表达CD47 ， 因此 ， 肿瘤细胞也传递出“别吃我”的信号 ， 从而逃脱了巨噬细胞的吞噬 。 免疫系统的第一道阵地被肿瘤细胞攻陷 。
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针对CD47靶点 ， 目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物 ， 通过阻断CD47/SIRPα信号通路 ， 恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用 。 斯坦福大学的Ranjana Advani博士等证实 ， CD47抗体Hu5F9-G4联合利妥昔单抗(rituximab)在淋巴瘤患者中有疗效 。 该信号通路也被证实与弥漫大B细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤的形成有一定的相关性 ， 可能会成为抗淋巴瘤的新靶点 。


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