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间质性肺病还是感染？术后化疗后肺部弥漫性病变严重、反复发热( 六 )


利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体 ， 针对B细胞特异抗原CD20 。 CD20抗原是一种III 跨膜蛋白 ， 在造血干细胞等正常细胞中无表达 ， 但在肿瘤细胞中稳定表达 ， 利妥昔单抗以CD20 抗原为靶点 ， 杀伤B细胞减少B细胞数量 ， 减少B细胞分泌的抗体 ， 与其他化疗药物联合治疗非霍奇金淋巴瘤能显著提高疗效 。
利妥昔单抗在外周血和淋巴组织中有很强的B细胞消耗活性 。 循环CD20单剂量利妥昔单抗治疗复发性B细胞淋巴瘤患者外周血中B细胞迅速减少 。 在B细胞恶性肿瘤患者中 ， 利妥昔单抗的消除是靶向介导的（即 ， 药物与B细胞上的CD20结合可在初次输注时清除血清中的抗体 ， 导致淋巴结处可触及的CD20结合位点减少或饱和） 。 研究表明 ， 在连续4周每周给药后外周血利妥昔单抗的药物浓度成倍上升 ， 且药物半衰期持续下降 。 由于利妥昔单抗对CD20+细胞的持续作用 ， 可致可诱导强效和长期 B 细胞耗尽 ， 这种耗竭可能持续数月 ， 损害抗体生产 。
B细胞在CD4+ T细胞生成保护肺内免于抵御肺部PJP感染中起着至关重要的作用 。 PJ感染的防御主要以细胞免疫为主 ， 其中T细胞尤其是CD4 细胞起很大作用 。 CD4 细胞通过细胞因子激活肺巨噬细胞 ， 从而吞噬PJ 。 B细胞的减少导致CD4+ T细胞生成不足 ， 从而增加了耶氏肺孢子菌肺炎感染的风险 。 通常CD4细胞低于200/μL就可能引起感染 。
二、利妥昔单抗与非HIV患者感染PJP
自2006年以来 ， 由于利妥昔单抗的广泛应用 ， PJP的发病率迅速上升 。 许多研究表明 ， 利妥昔单抗治疗增加了淋巴瘤患者PJP的风险 。 据报道 ， 这些患者的发病率可高达10.04~13.04% 。 影响PJP发生的因素很多 ， 联合皮质类固醇的使用 ， 化疗间隔更短 ， 白细胞减少特别是CD4+淋巴细胞在我们的荟萃分析中 。 报道了采用双周方案治疗的患者有更高的PJP风险PJP在患者中的风险更高 。 利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患者的PJP的临床过程可能是非常暴发性的 ， 死亡率高 ， 据报道高达33.3% 。 鉴于PJP增加的发病率和潜在病死率 ， 预防的作用已被研究 ， 预防治疗对于预防PJP的发生非常有效 。
同样 ， 以前的系统回顾报告了PJP预防的有效性在免疫缺陷的非HIV患者 。 12个随机试验 ， 其中包括1245名接受自体骨髓或实体器官移植的患者接受过移植手术或患有血液癌的患者也包括在综述中 。 当使用TMP/SMZ时 ， PJP发生率降低91% 。
除利妥昔单抗广泛应用于B细胞肿瘤的治疗特别是CD20阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗外 ， 也被应用于治疗一些其他疾病以及韦格纳肉芽肿病 ， SLE ， 造血干细胞移植 ， 类风湿关节炎 ， 难治性肾病综合征等 ， 随着利妥昔单抗应用的增多 ， 利妥昔单抗引起的不良反应不断被报道 。
同时 ， 研究表明 ， 除引起高死亡率的PJP外 ， 利妥昔单抗引起的肺部并发症中最严重的也包括间质性肺炎（IP） ， 很难鉴别 PJP 和利妥昔单抗治疗引起弥漫性肺疾病（RILD） 。 在一项 613 例淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗的研究中 ， PJP 发生率为 3.4%， RILD发生率为 6.2% 。 两者的鉴别尽早的支气管镜检查实施肺泡灌洗以及肺活检是根本办法 。
三、PJP的发病机制与影像学特征
1、PJP的发病机制
PJP的发病机理及病理基础是PJ的滋养体破坏Ⅰ型肺泡上皮细胞膜 ， 使细胞坏死及毛细血管通透性增加 ， 肺泡内充盈含有滋养体的嗜酸性渗出物、纤维蛋白、和脱落的上皮细胞 。 同时Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖修复受损的肺泡毛细血管膜 ， 肺间质内巨噬细胞、浆细胞和淋巴细胞增殖导致间质改变 。 影像学表现为: 实变及磨玻璃影、小叶间隔增厚、支气管血管束周围间质增厚、小叶内间质增厚、胸膜下间质增厚、牵引性支气管扩张、肺气囊、马赛克征、碎石路征、纵隔淋巴结增大等 。 其中 ， 实变、磨玻璃影可能为滋养体破坏Ⅰ型肺泡上皮细胞膜所致渗出改变 。 小叶间隔增厚、支气管血管束周围间质增厚、小叶内间质增厚、胸膜下间质增厚、牵引性支气管扩张、碎石路征等为Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖修复受损的肺泡毛细血管膜 ， 肺间质内巨噬细胞、浆细胞和淋巴细胞增殖导致间质改变 ， 磨玻璃影亦可能为弥漫性间隔增厚所致 。


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