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奇点网|免疫突触在预测CAR-T细胞治疗效果上的作用丨奇点深度


2017年 ， 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗正式进入临床应用阶段 。
三年来 ， 很多晚期癌症患者从CAR-T治疗中获益 ， 这也让更多的企业投入到CAR-T疗法的研发之中 。 目前已经有很多的CAR-T疗法正处于临床试验阶段 ， 可以想象 ， 在未来几年CAR-T疗法必将如免疫检查点抑制剂（ICI）一样炙手可热 。
作为一种免疫治疗手段 ， CAR-T与ICI面临着一个相同的问题：如何预测一种CAR-T对于某个特定患者的疗效 。
近年来 ， 罗格斯大学刘东方教授团队在这个领域做了深入的研究 ， 发表了一些重要的研究成果 。
前不久 ， 刘东方教授团队系统总结了预测CAR-T疗效预测领域的现状 ， 以及免疫突触 （Immunological Synapse ， IS）在该领域的应用价值[1] 。 接下来 ， 我们就一起来了解一下 。
预测CAR细胞疗法疗效的常规方法
虽然采用CD19-CAR-T免疫疗法的临床试验结果令人鼓舞 ， 但对于特定的CAR构建的免疫细胞而言 ， 10%-36%的患者没有反应[2 ， 3] 。 此外 ， CAR细胞免疫治疗往往与显著的毒性和复发相关[4] 。
考虑到接受CAR细胞疗法治疗的患者面临的风险 ， 免疫治疗的高成本等问题[5] ， 以及越来越多的CAR免疫细胞新疗法正进入临床研究阶段 。 很多科学家都认为：在精准医学时代 ， 以经济、快速的方式预测哪些CAR细胞对特定的癌症患者最有效就成为当务之急 。
实际上 ， 目前已经有一些方法被用于评估CAR疗效 ， 它们检测的指标以及优缺点如下表所示 。
奇点网|免疫突触在预测CAR-T细胞治疗效果上的作用丨奇点深度
本文插图

从上表不难看出 ， 目前预测CAR免疫细胞疗效的方法 ， 既有体外检测也有体内检测 。 对于体外检测而言 ， 已经有数据表明它们或许不能反映CAR免疫细胞在体内的效果 。 例如 ， 传统的基于细胞因子的检测（如IL-2和IL-6）、CD4/CD8和铬51 释放检测不能预测CAR-T的体内功效[6 ， 7] ， 这可能限制了这些检测的临床实用性 。
对于现存的体内检测方法而言 ， 它们是基于小鼠模型 ， 也不能模拟患者体内的真实情况 ， 此外 ， 这类预测方法耗时、成本高、劳动密集 。
IS质量作为CAR免疫细胞介导疗法的生物标志物
正是因为上面说到的一些限制和不足 ， 刘东方教授团队另辟蹊径 ， 开发了一套全新的方案 ， 通过量化IS的质量 ， 来预测CAR-T的疗效 ， 并且证明了这一方案是准确可行的 。 两年前 ， 他们的研究成果发表在《细胞》旗下的《分子治疗》杂志上[6] 。 当时我们也做了深入的报道 。
在本文中 ， IS质量被定义为免疫细胞和肿瘤细胞之间的交流 ， 可以通过组合参数进行量化[6] 。
评价免疫突触治疗的四个指标分别为：F-肌动蛋白在免疫突触的荧光强度、肿瘤抗原的聚集、T细胞裂解颗粒（lytic granules, LGs）的极化 ， 以及重要下游信号分子集中在免疫突触内的平均荧光强度 。
与差的IS相比 ， 好的IS质量有以下特点：F-肌动蛋白积累的百分比更高 ， 更强的T细胞裂解颗粒极化 ， 和更强的关键下游信号分子极化 。
基于刘东方教授团队构建的体系 ， 研究人员可以在24小时之内完成对CAR免疫细胞（包括CAR-T和CAR-NK细胞 ， 以及其他类型的CAR改造的免疫细胞）的评估 。 更重要的是 ， 这个仪器系统十分小巧 ， 可以携带 ， 而且用户只需很少的专业知识就可以操作 。
对于免疫治疗而言 ， IS质量应用的场景至少有以下五个：为患者选择最优的CAR产品；为临床前研究或临床试验优化CAR结构和设计；在临床试验中寻找通用CAR的应答者；预测CAR免疫疗法的初始应答者；以及预测复发的可能性 。
在这五大应用的场景中 ，当下最重要的应该是如何帮助临床医生或临床试验医药公司在临床试验中寻找CAR的应答者 ， 如下图所示：


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