丙型肝炎病毒|至今也没有疫苗的丙型肝炎病毒，为什么还能斩获2020年诺奖？
为什么本次诺贝尔生理学或医学奖颁给了丙型肝炎病毒的发现和病毒性肝炎的预防呢？要知道 ， 肝炎中危害最大的可是乙型肝炎 ， 且早在1976年就得过一次诺奖了 。 当然 ， 丙型肝炎病毒的重要性不言可喻的 ， 它的发现是人类与病毒性疾病斗争历史上里程碑式的成就 ， 无论是科学性还是难度 ， 甚至超过了HIV的发现（2008年 ， HIV和HPV同时获得诺贝尓奖） 。 而基于此项研究及后续的庞大的药物开发市场 ， 亦极大地推动了丙型肝炎的逐渐消亡 。 不难看到的是 ， 丙型肝炎可能成为历史上首次可以被“清零”的肝炎 。
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图片来源：诺贝尔奖官网
抛开此番重要性的缘故 ， 我个人觉得 ， 在目前这个新冠流行的大背景之下 ， 防大于治的理念 ， 以及给全世界人民以信心这个美好的出发点 ， 估计也给此次的成功获奖加分了不少 。
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2020年诺贝尔生理学或医学奖获得者：Harvey J.Alter、Michael Houghton和Charles M.Rice
丙型肝炎病毒是个什么病毒？
丙型肝炎病毒呈球形 ， 直径小于80nm ， 为单股正链RNA病毒 ， 属黄病毒科丙型肝炎病毒属 ， 其基因组大小约为9.6Kb ， 是新冠病毒基因组（约30Kb）大小的1/3 。 在核衣壳外包绕含脂质的囊膜 ， 囊膜上有刺突 。 HCV基因组为一长的开放读码框架（ORF） ， 在其两侧的5′和3′均有非编码区 ， 从5′端开始 ， 编码区由7个基因区组成 ， 即C、E1、E2、NS1、NS2,NS3、NS4和NS5 ， C区编码核衣壳蛋白 ， E1区和E2/NS1区编码包膜蛋白 。 包膜区基因是基因组变异最大的部分 ， 故迄今HCV感染者几乎均检测不到对HCV的中和抗体可能与此有关 ， 也可能是引起HCV易持续感染和疾病慢性化的一个原因 。
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丙肝病毒模式图 。 丙肝病毒由RNA基因组和病毒包膜构成 ， 包膜糖蛋白E1和E2暴露在表面 。 丙肝病毒的基因组编码了一个大型多蛋白 ， 这个多蛋白最终被分割为多个结构和非结构蛋白丨原图：诺贝尔奖官网；翻译：odette；来源：果壳
【丙型肝炎病毒|至今也没有疫苗的丙型肝炎病毒，为什么还能斩获2020年诺奖？】基因组学研究发现丙型肝炎病毒具有显著异源性和高度可变性 ， 通过对其已知全部基因组序列进行分析比较 ， 发现其核苷酸和氨基酸序列存在较大差异 。 而根据英国格拉斯哥大学开展的一项最新研究表明 ， 丙肝病毒的起源可追溯到第二次世界大战 ， 即20世纪40年代期间 。 而直到1989年 ， 才确定了丙肝病毒 。
丙型肝炎病毒的传播途径是什么？
丙肝跟乙肝一样都属于是传染性肝炎 ， 主要通过血液、性生活、母婴垂直传播 。 早期诊断能够预防可能因感染带来的健康问题并防止病毒传播 。 世卫组织建议对可能存在较高感染风险的人员进行检测 。 对于那些丙肝病毒抗体在普通人群中的血清流行率较高的环境 ， 世卫组织建议所有成年人都应得到丙型肝炎病毒检测 ， 并向其提供相关预防、关怀和治疗服务 。 目前 ， 中国可血源性筛查HIV/HBV/HCV/TP 。 此外 ， 美国还有HTLV等 。
丙型肝炎病毒的检测方法有哪些？
丙型肝炎病毒的检测方法主要有血清生化学检测、HCV抗原检测、抗HCV检测、HCV RNA检测 ， 及HCV基因分型这五种 。 其中血清生化主要是对ALT、AST水平进行测定；而HCV核心抗原筛查一般是作为HCV感染的早期诊断 。 抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查 ， 也可用于HCV感染者的初筛 。 但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标；HCV RNA的检测主要分为定性和定量检测 ， 前者是对抗-HCV阳性的HCV持续感染者进行确证 ， 后者通常是用多种PCR及相关手段检测病毒载量 。 而HCV RNA基因分型方法较多 ， 国内外在抗病毒疗效考核研究中 ， 应用Simmonds等1～6型分型法最为广泛 。 HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案 。
丙型肝炎病毒是如何发现的？
1965年之后 ， 乙肝病毒（HBV）和甲肝病毒（HAV）相继被发现 ， 但当时的一位科学家哈维·阿尔特（Harvey J.Alter）教授很快发现在输血后发现的肝炎样本中 ， 有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝 。 这也就表明还有第三种肝炎病毒 ， 且这种新病毒可通过受感染的血液传播 ， 并可能导致慢性感染和肝硬化 ， 且在成年人身上出现的几率远高于乙型肝炎 ， 而且患者很少出现急性症状 ， 这可能意味着这种疾病在出现明显的感染迹象之前 ， 可能会陷入一种慢性状态 。 在接下来的15年里 ， 这种疾病背后的罪魁祸首一直不为人知 ， 因此这种疾病被简单地称为非甲非乙型肝炎 。
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哈维·阿尔特
为了寻找这种肝炎病毒 ， 科学家们试图“故伎重演” ， 用搜寻乙型肝炎的抗体-抗原方法来查获这种病毒 ， 他们先将非甲非乙型肝炎患者进行隔离 ， 然后对他们的血液进行检查 。 科学家们先后使用了电子显微镜、人工培养和免疫学等多种方法寻找病毒 ， 但这种非甲非乙型肝炎病毒似乎非常不稳定 ， 并难以捉摸 。 因为无法体外培养此病毒 ， 直到1989年 ， 费尽千辛万苦之后 ， 美国加州一家名为Chiron的生物技术公司的生物化学家迈克尔·霍顿（Michael Houghton）与美国疾病控制和预防中心（CDC）的研究人员合作 ， 利用先进的分子生物学方法 ， 成功分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA） ， 克隆出了丙肝病毒 ， 这很好反映出了反向生物学的重要性 。 正是借由这个技术 ， 科学家才得以正式检测出那88%既不属于乙肝也不属于甲肝的病例 ， 即是丙肝 。
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迈克尔·霍顿
而在二十世纪九十年代的时候 ， 华盛顿大学圣路易斯分校的查尔斯·赖斯(Charles Rice) 注意到在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域 ， 通过基因工程 ， 他制造了丙型肝炎病毒的RNA变异并将之注射到黑猩猩的肝脏 ， 观察到了与慢性肝炎人类相似的病理变化 。 这番人为诱导丙肝病毒的体内复制及慢性肝病变的出现 ， 反过来证明了丙肝病毒确实能够引起慢性肝炎 。
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查尔斯·赖斯
在接下来的几年里 ， 随着检测技术的改进 ， 丙肝病毒从输血供应中被有效消除 。 而丙肝病毒的成功鉴定 ， 也给后续的一系列研究提供了保障 ， 正是在此基础之上 ， 接着科学家们才得以顺利的破解了该病毒的分子结构 ， 从而为专门与病毒成分相互作用 ， 并抑制其复制的药物设计 ， 扫除了障碍 。 病毒的成功鉴定还使得研究者得以更为精确地诊断丙型肝炎 ， 为理解其患病率、进而精准防治诊疗 ， 提供了先决条件 。
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丙型肝炎病毒是否有疫苗了？
很遗憾 ， 还没有 。
医学界尚未研制出有效预防丙肝的疫苗 。 因为丙肝病毒是RNA病毒 ， 极易变异 ， 研制疫苗的难度特别大 。 而由于除了人和黑猩猩以外 ， 其他动物都不会患上丙肝 ， 因而疫苗研制的动物模型也难以建立 ， 因而目前惟一的有效的处理方式是高危人群及早做丙肝抗体检测 ， 及早发现疾病并积极治疗 。
曾一度认为疫苗的研发是解决丙型肝炎的核心 ， 但遗憾的是过去三十年的艰辛研究均未能取得成功 。 因而现今 ， 它与HIV疫苗以及流感病毒疫苗并列在一起 ， 被视为疫苗开发失败的三大典型 。
丙型肝炎病毒已经有药物了吗？
是的 ， 而且有根治性药物 。
疫苗开发失败不得不促使科研人员尝试治疗药物的研发 ， 但道路同样充满荆棘 。
在华盛顿大学圣路易斯分校的查尔斯·莱斯教授（Charles Rice）和来自德国的拉尔夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）找到能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系之前 ， 丙肝被视为极难治疗的一种肝病 ， 唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林 ， 然而副作用极大 。 2011年 ， 特拉匹韦（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒药物经美国FDA批准上市 ， 抗病毒活性、安全性、耐受性均更佳 。 2013年 ， 索非布韦（sofosbuvir）诞生了 ， 它是首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物 ， 彻底变革了丙肝的治疗 ， 让患者不再受干扰素副作用的困扰 。 2011年 ， 吉利德（Gilead）收购了法玛赛特 ， 索非布韦便顺理成章地成为吉利德公司的主打药物 。
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丙肝病毒主要分为6个基因型 ， 用数字1-6表示；50个亚型 ， 用英文字母表示 。 吉利德旗下的吉一代索磷布韦（索华迪） ， 通常与其它药物联合使用 ， 主要适用于1、2、3、4基因型的成人无肝硬化或代偿性肝硬化的慢性丙肝病毒感染 。 吉二代来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁）主要用于治疗1、4、5、6基因型无肝硬化或有代偿性肝硬化的成人慢性丙肝病毒感染 ， 也可与其它药物联合治疗代偿期肝硬化 。 吉三代索磷布韦维帕他韦片（丙通沙）可用于治疗基因型1-6、混合型及未知型慢性HCV的成人感染者 ， 也是中国首个泛基因HCV单一片剂 。 值得一提的是 ， 丙通沙是首个具有泛基因型抗病毒活性的药物 ， 对中国基因 1、2、6 型丙肝患者治愈率达100% 。 而WHO指南的推荐之中 ， 也是首选丙通沙治疗成人慢性HCV感染 。
稍带提一句 ， 中国国内目前也已有多家药厂有同类产品上市 ， 从而大幅降低了病人经济负担 。
为什么美国特别重视HCV
一个国家有一个国家的国情 。 中国排第一位的乙肝在美国是罕见病 ， 而丙肝则是美国最常见的肝炎 。
来自美国国家卫生研究所召开的一项专家会议的资料表明 ， 几乎有四百万美国人患有丙型肝炎 ， 患病率为2% ， 而论起丙肝病毒的携带率的话 ， 就更高了 。 正是由于丙型肝炎在美国患者多、分布广 ， 故一直深受美国重视 。 论起来 ， 在摇滚乐、毒品、性解放以及蓬松的头发之外 ， 美国婴儿潮时期出生的人或许还可以要求把丙型肝炎病毒作为定义这一代人的又一个最典型特征 。 美国疾病控制与预防中心曾发布一份报告 ， 建议所有在1945年至1965 年出生的美国人接受一次HCV测试 。 据估计 ， 在美国 ， 有270万到390万人感染了这种病毒 ， 且大约有75%的感染人群是在婴儿潮时期出生的 。 而新一代的人群中 ， 由于刺青、吸毒等文化 ， 也使得丙型肝炎得到了更进一步的传播 。
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为什么说丙型肝炎会成为罕见病？
主要是丙型肝炎可以阻断、可以检测、可以痊愈 ， 发病率持续处于极低点 ， 故逐渐被视为罕见病 。 世界卫生组织（WHO）分析发现 ， 到2030年 ， 通过有效的预防和治疗 ， 丙型肝炎作为公共卫生威胁是可以被消除的 。 当然 ， 另有预测认为 ， 到2036年 ， 丙肝将在美国成为罕见病 。
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图片来源：世界卫生组织
而回顾中国丙肝防控的历程 ， 从上世纪90年代开始控制传染途径 ， 实施献血人员丙肝抗体筛查、逐步严格血源管理；到2004年以来 ， 建立起全国传染病与突发公共卫生事件监测信息报告系统 ， 以及2010年设立丙肝重点监测人群哨点 ， 强化监测管理 ， 再到推动小分子抗病毒治疗药物上市 ， 中国丙肝防控领域取得了一系列进展 。 不难预计 ， 在不远的将来 ， 是有望将其赶尽杀绝的 。
中国取得新冠防控阶段性胜利的经验在哪里？
没有疫苗 ， 没有有效药物的情况下 ， 宝贵的经验就在于“能做什么就做什么” 。
我们面对的是一次疫情 ， 而不是一种疾病 。 控制疫情最有效的方法是公共卫生措施 。 中国新冠防控所取得的阶段性胜利 ， 在全世界人民眼中 ， 有目共睹 。 在此过程中 ， 尊重科学 ， 采取有力措施坚决控制传染源 ， 第一时间切断病毒传播链 ， 集中优势资源加强重症救治 ， 及时总结推广行之有效的诊疗方案等 ， 都是切之有效的策略 。 此外 ， 各项科研应急攻关 ， 及临床救治与防控实践相结合的模式 ， 也起了很大的作用 。
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