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乙肝|乙肝病毒的发现及疫苗的制备

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乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）发现者、美国宇航局空间生物研究所主任、1976年诺贝尔医学或生理学奖得主巴鲁克?布隆伯格（Baruch Blumberg）2011年4月5日因心脏病发作在加州的一次学术会议上逝世 ， 享年85岁 。
乙肝|乙肝病毒的发现及疫苗的制备
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巴鲁克·布隆伯格
巴鲁克?布隆伯格1925年生于美国纽约 ， 1957年从英国牛津大学获得博士学位 ， 1976年因发现乙肝病毒和乙肝病毒致病机制而分享了当年的诺贝尔医学或生理学奖 ， 他同时也是第一代乙肝疫苗的研制者 。
MacCallum的乙肝研究初发现
虽然几个世纪前人们就已经知道肝炎这一疾病 ， 但在第二次世界大战前医生们还不知道它的确切病因和传播方式 。
二战时期 ， 由于大量的伤员 ， 输血成为常用手段 ， 战场上患肝炎的士兵不断增加 ， 而当时的医学界还没有对这个现象加以重视 。 20世纪40年代 ， 一位专门从事肝疾研究的英国医生MacCallum最先解开了这个谜 。
他最开始并不是研究肝炎 ， 而是研究黄热病 ， 当时这一由蚊子传播的疾病造成了非洲和南美洲大批士兵的死亡 。 他负责研究生产黄热病疫苗 ， 令他大为不解的是 ， 一些士兵在接种黄热病疫苗后发生了肝炎 。 黄热病疫苗中含有人血清 ， MacCallum想起曾在医学文献报道中看到一些肝炎病例也是在接种了含有人血清的疫苗后发生的 ， 他还了解到一些人在使用了未消毒的注射器后 ， 也出现了肝炎 ， 这些未消毒注射器的针头上带有少量的人血 。
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乙肝病毒
由此 ， MacCallum考虑到是否在人的血液中含有引起肝炎的病毒 。 于是MacCallum和他的同事们对一批志愿者进行了一系列的观察研究 ， 结果证实了他的猜测 ， 同时还搞清楚了肝炎不仅可以通过血液传播 ， 还可通过其他途径传播 。 1947年 ， MacCallum将由污染的食物和水经消化道传播引起的肝炎称为甲型肝炎 ， 由污染血液经输血传播引起的肝炎称为乙型肝炎 。 但在此之后的十几年当中 ， 限于当时的医学理念及研究手段 ， 肝炎研究陷入困境 。 而内科学家兼生物化学家的布隆伯格使肝炎研究走出了困境 。
布隆伯格与澳抗的发现
在2008年的一次访谈中 ， 布隆伯格谈及进入微生物学研究领域的原因时说 ， 他和许多微生物学家一样是读了保罗?德?克鲁伊夫写的《微生物猎人传》（Microbe Hunters）后进入到这个领域的 。 但在他青年时期却并不是把行医当作自己的人生目标 ， 他首先循着他叔叔的轨迹想当一名数学家 ， 随后又学起了物理 。 他进入医学并不是有着明确的目标 ， 而是为了回答一个问题：为什么同样的环境里有人患病 ， 另一些人却不患病呢？早在他在纽约当医生时就注意到这一点 ， 后来他到了苏里南群岛后发现 ， 同样是制糖厂的工人 ， 本地的克利奥尔人（黑人与欧洲白人的混血）就患有象皮病而爪哇人则不 。 他开始怀疑这种对疾病易感性的差异可能是由不同的基因决定的 ， 然而在当时 ， 用于研究疾病和基因之间关系的现代分子生物学手段还没有出现 ， 就连DNA结构也是刚刚阐明 。 当时的科学家们主要通过检测特殊的血液蛋白成份来寻找遗传差别 ， 布隆伯格对此一直保持着关注和兴趣 ， 他每到一个地区就会采集一些当地人的血样 ， 研究血清抗原的遗传多态性与疾病易感性的关系 。
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《微生物猎人传》
20世纪60年代初期 ， 布隆伯格遇到了与他有着同样兴趣的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）血库的血液专家哈维?奥尔特（Harvey Alter） 。 奥尔特当时正试图找到一些病人在输血后会出现发热、寒战、皮疹的原因 ， 他认为这些患者可能是在接受输血之后机体对异种蛋白（抗原）发生了免疫反应 。 两人一拍即合 ， 开始合作 。 布隆伯格与奥尔特找来了血友病、白血病患者的血液（这些人的血液往往经过多次输血 ， 在当时无疑是一种多态性的研究材料） ， 他们把这些患者的血液与来自世界各地采集的血样相融合 。
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哈维?奥尔特
1963年 ， 布隆伯格等发现 ， 1例住在纽约的血友病患者的血清可与一位澳大利亚土著人血清中的抗原发生反应 。 由于这种抗原是首先在澳大利亚人中发现的 ， 因此布隆伯格称其为澳大利亚抗原（简称澳抗 ， Australia Antigen） 。 1966年 ， 布隆伯格等发现在一个12岁的唐氏综合症男孩的血液中检测出有澳抗 ， 而且他还有肝炎症状 。 这一巧合说明 ， 澳抗与肝炎有关 。 而且 ， 在检测肝炎患者和非肝炎患者的血清时发现 ， 肝炎患者血清中澳抗阳性率高于非肝炎患者 。 1967年 ， 布隆伯格及同事们报道了澳抗参与乙型肝炎的发生 ， 明确了这种抗原与乙型肝炎有关 ， 可能通过输血传染 。
1970年 ， 伦敦Middlesex医院的Dane用电子显微镜发现了澳抗阳性患者血样中的乙肝病毒颗粒 。 电子显微镜下患者血中的HBV表现为双层壳病毒颗粒 ， 病毒的最外层为乙肝表面抗原（hepatits B surface antigen ， HbsAg） 。
在20世纪60年代的美国 ， 绝大多数血液来自于有偿献血者 ， 而这些人要比普通人群更易患乙肝 ， 那些由于外科手术需要输血的患者中 ， 几乎一半出现肝炎 。 美国医学委员会认识到 ， 如果能够采用适当的方法对已被乙肝抗原污染的血液进行筛查 ， 就可大大减少输血后肝炎的发生 。 1972年 ， 美国法律正式规定每一个献血者的血样都必须经过乙肝筛查 ， 输血后乙肝的发生大大降低 。 此举为美国每年节省了5亿美元的医疗支出 。
乙肝疫苗的问世
HbsAg的发现 ， 为寻找乙肝疫苗指出了一条新道路：如果从感染者的血清中分离出这种表面抗原颗粒 ， 用来人为刺激身体生成抗体 ， 也许就可以用作疫苗 ， 预防乙肝感染 。 布隆伯格等采用特定技术将HbsAg与病毒分开 ， 并将HbsAg进行减毒灭活 ， 这就是疫苗的最初制作过程 。 然而 ， 产业界对乙肝抗原的反应是很迟钝的 ， 甚至到了无视的地步 。 布隆伯格四处寻求帮助、联系企业 ， 但都没有唤起人们的重视 。 后来 ， 他以独有的慷慨 ， 将他的发现、他所有的试剂和专利的副本都公诸于世 ， 让任何有此志向的人都可以继续他的研究 。 终于 ， 萨尔?克鲁格曼率领的研究小组制成了第一支实验性疫苗 。 对克鲁格曼实验室制备的血清疫苗进行分析后显示 ， 当每毫升血清中含有约1微克HbsAg时 ， 就可以产生预期的免疫反应 ， 这意味着 ， 批量生产价格能为大众承受的乙肝疫苗完全可能 。 1981年 ， 第一支血清提取的商业化乙肝疫苗在美国上市 。
血清疫苗浓度高 ， 免疫效果好 ， 但有两个最大的缺点 。 第一是成本高且不可避免地会遭遇产量的瓶颈 ， 第二是使用感染者的血清制造 ， 有灭活不彻底或被其他病毒污染的危险 。 一个革命性飞跃发生在约翰?安德斯（John Enders）发明了在实验室中人工培养被病毒感染的人体细胞的方法之后 。 这样 ， 在疫苗制备过程中 ， 就可以更好地控制病毒灭活 。 但血清来源仍是问题 ， 污染的可能依然存在 。
20世纪80年代初期生物工程技术的发展 ， 提供了另一种安全、廉价和大批量生产的可能 ， 那就是采用细胞重组法制备乙肝疫苗 。 最先出现的是重组酵母法 ， 这种酵母广泛存在于自然界中 ， 引起过敏反应的可能性较小 。 在美国市场上 ， 获得美国食品和药物管理局许可的两家乙肝疫苗制造商葛兰素史克和默沙东公司 ， 直到现在采取的仍是这种办法 。
HBV感染及预防 ， 一个基因和社会的世界图景
据估算 ， 全球目前有超过20亿人口受到过HBV感染 。 其中约3.6亿为慢性感染 ， 并有发展为肝硬化和肝癌的危险 。 据估计 ， 在全球范围内 ， 肝硬化及肝癌每年导致50万～70万人死亡 。 目前 ， HBV的预防主要通过两种疫苗完成：血源疫苗和重组疫苗 。 从免疫原性、效力及保护时效来看 ， 这两类疫苗并无差异 。 二者对于未感染的人群均有较好的效果 。 保护性抗体的持续时间至少为15年 ， 并且 ， 从现有的科学证据来看 ， 可终身存在 。 但是 ， 这些疫苗无法对已经感染HBV的人群产生效力 。
这就决定了各国控制乙肝的不同 。 在乙肝高发地区（≥8%的人口HBsAg阳性 ， 包括几乎所有的发展中国家） ， 最常见的传播途径是母婴传播以及幼儿期的儿童间传播 ， 而在澳大利亚、新西兰、北欧和西欧以及北美慢性HBV感染率较低（
越来越多的研讨显示特定的HBV基因型和亚基因型引起的感染会有不同的慢性乙肝感染史 ， 并导致不同的临床结局 。 在世界的不同角落 ， 人们所带的基因型各有不同 ， 目前已知的基因型及其位置如上页表所示 。
【乙肝|乙肝病毒的发现及疫苗的制备】中国的乙肝控制
就在布隆伯格去世前的10天 ， 他还表达了想再去一次中国的愿望 ， 并想去中国的乙肝曾经的高发区：江苏省海门市 ， 想去看看中国在乙肝控制上的成绩 。 遗憾的是 ， 他的愿望无法实现了 。 唯一可以告慰他的是 ， 在中国 ， 乙肝问题正在一点一点的解决 ， 无论是预防、治疗 ， 还是全社会的关心、理解 。
我国过去曾是乙肝高感染率的国家 。 自20世纪90年代起 ， 政府大力推行儿童乙肝疫苗接种策略 ， 1992年将乙肝疫苗接种纳入计划免疫管理 。 2002年 ， 经国务院批准 ， 卫生部将乙肝疫苗纳入儿童免疫规划 。 到2010年使我国人群乙肝发病率和乙肝表面抗原携带率有显著下降 ， 并降低由乙肝引发的肝硬化和肝癌的死亡 。
2006年卫生部组织开展了乙肝血清流行病学调查显示 ， 我国人群HBsAg携带率已经低于8% ， 5岁以下人群HBsAg携带率已经低于1％ 。
国家卫生部将进一步加大对乙肝预防控制的投入；继续坚持新生儿乙肝疫苗预防接种策略；逐步开展新生儿以外人群乙肝疫苗预防接种；鼓励对重点人群、高危人群接种乙肝疫苗 。 同时加大对薄弱地区的支持力度；通过提高中西部农村地区孕产妇住院分娩率 ， 提高乙肝疫苗首针及时接种率 。
2010年3月27日 ， 卫生部颁布了《卫生部办公厅关于加强乙肝项目检测管理工作的通知》 ， 通知要求各地区规范检测乙肝的范围和适用条件 ， 这是国家在宏观上从根本上消除乙肝歧视的重要体现 。
但是根据中国人群乙肝血清流行病学调查结果推算 ， 目前中国内地仍有9300万乙肝表面抗原携带者 。 乙肝防治工作形势仍然严峻 ， 而解决这一问题的办法只能依靠政府、社会及医学界的进一步努力 。


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