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新冠病毒|新冠病毒变异有多快？过去1年，全球发现了接近30000个突变

新冠病毒sars-cov-2刺突蛋白

现在大家最害怕听到的消息除了基金暴跌 ， 还有新冠病毒变异 ， 每一次“病毒变异”都给人一种敌人在偷偷变强的感觉……
真相却是：新冠病毒是一种RNA病毒 ， 突变几乎每时每刻都有可能发生 ， 而且速度很快 。
3月16日 ， 疫情最严重的国家之一—一巴西 ， 在关于疫情的最新报告中说“巴西医疗体系快要崩溃了” ， 在巴西的27个州首府中 ， 有25个的ICU容量在80％或以上 ， 其中19个高于90％ 。
新冠病毒|新冠病毒变异有多快？过去1年，全球发现了接近30000个突变
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（图片来源：巴西疾病预防控制中心官网）
雪上加霜的是 ， 敌人的攻击也在加强 。 在巴西流行的一种新冠病毒变异体——P1变体的传染性是原来的2~2.5倍 。
此前 ， 美国好几个州都报道发现了新的新冠病毒变异毒株 ， 传染性和毒性都变得更强了 。
新冠病毒|新冠病毒变异有多快？过去1年，全球发现了接近30000个突变
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（图片来源：网络）
那么 ， 在过去的1年多时间里 ， 新冠病毒到底发生了哪些突变呢？
2021年2月19日 ， 在权威期刊《细胞·宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)上发表的一篇论文 ， 是全球第1次系统盘点病毒变异的内容 ， 试图回答这个问题[2] 。
新冠病毒|新冠病毒变异有多快？过去1年，全球发现了接近30000个突变
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（图片来源：论坛截图）
论文主要介绍了几点：
1、过去的1年里 ， 已经在全球各地患者体内采集的新冠病毒样本中 ， 发现了接近30000个突变[3]；
2、超过75个突变可以遗传；
3、未来1年内可能产生传染性和致病性更强的新冠病毒毒株；
4、现有的疫苗和治疗方法未来可能仍然有效 ， 但继续监测主要的新冠病毒突变是非常必要的 。
这次 ， 腾讯医典前沿栏目邀请到了北京大学基础医学院博士后罗天明为我们进行解读 。
新冠病毒|新冠病毒变异有多快？过去1年，全球发现了接近30000个突变
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这篇研究相当于给新冠病毒的突变图谱和目前流行的突变株画了一个“画像” 。
这篇论文是怎么研究的？
截至2021年1月11日 ， GISAID数据库[10]共提供了355067个新冠病毒基因组序列 ， 是检测新冠病毒进化和追踪传播的宝贵资源 。
在这35万多条基因组序列中：
发现接近30000个突变；
3823个新冠病毒突变株具有代表性 ， 也就是基因突变影响了病毒的特性[11]；
130个能持续遗传的核酸突变位点；也就是说 ， 这些突变能在人群中传播和扩散；
75个突变为非同义突变 ， 也就是会导致病毒蛋白质发生改变 ， 影响传播能力或致病能力；
24个平行突变位点 ， 意思是 ， 不同地区的新冠病毒不约而同地产生了同样的突变位点 ， 这样的突变有可能提高病毒的适应性和生存能力 。 其中就包括最近受到广泛关注的刺突蛋白（Spike）D614G和N501Y[1]突变 。 （详细解读见：盘点全球4大新冠病毒变异：疫苗会失效吗？）
平均来说 ， 在过去1年中 ， 新冠病毒平均每天累积约0.035个氨基酸突变；
美国迈阿密大学发表的研究显示[15] ， 新冠病毒发生变异可分为2个阶段：
新冠病毒|新冠病毒变异有多快？过去1年，全球发现了接近30000个突变
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2019年12月～2020年7月 ， 随着新冠病毒在全球的传播范围越来越大 ， 突变速率也逐渐加快；
2020年8月～12月 ， 新冠病毒已经在全球大部分国家或地区中广泛传播 ， 突变速率也达到了非常高的水平 。
并不是所有发生突变的新冠病毒都能生存下来 ， 在新冠病毒的社会中也是适者生存 。
大多数突变对病毒的生存是不利的[8] ， 携带不利突变的病毒株不能适应环境 ， 而逐渐消失殆尽；但少数突变会增强病毒的感染性或传播能力 ， 慢慢演化成优势的变异毒株 。
在我们说明这些突变有什么影响之前 ， 先看一下新冠病毒的构成——
新冠病毒|新冠病毒变异有多快？过去1年，全球发现了接近30000个突变
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新冠病毒的结构蛋白包括：
膜蛋白（M）
包膜蛋白（E）
核衣壳蛋白（N）
刺突蛋白（S）
在新冠病毒的四种结构蛋白中 ， 刺突蛋白（S蛋白）上的突变位点最多 ， 也最关键 。
这是因为 ， 刺突蛋白是新冠病毒与人体结合而发生感染的关键蛋白 ， 也是绝大多数新冠疫苗发挥保护效力的靶标蛋白 。
目前发现 ， S蛋白上的RNA变异数多达3405个 ， 氨基酸变异数多达2194个[3] 。 比如：
大多数人都知道的D614G突变 ， 就是S蛋白的第614个氨基酸 ， 从原本的天门冬氨酸突变成了甘氨酸；
近期在英国、南非、巴西等地首先发现的、具有共同N501Y突变的3个变异毒株 ， 则是S蛋白的第501个氨基酸突变了 。
这种突变已经产生了两方面改变：
新冠病毒和人体细胞结合能力增强了 ， 这主要和D614G突变有关[4,5] 。
结合更加紧密了 ， N501Y突变的刺突蛋白与人类血管紧张素2（ACE2）受体的结合力增强了[6,7] 。
S蛋白的突变 ， 不仅影响新冠病毒的传播 ， 和新冠疫苗的效果相关性也很大 。
疫苗在体内刺激产生的中和性抗体 ， 会和S蛋白结合 。 如果S蛋白突变影响了这一结合力 ， 就会影响疫苗的效果 。
不过 ， 新冠病毒的突变是不是影响了中和性抗体的结合能力 ， 目前还没有非常确凿的证据 ， 大多数抗体中和试验是体外做的 ， 未来需要更多的体内研究或临床试验 。
影响病毒传染性/毒性的突变 ， 和影响疫苗效果的突变不一定有关系 。
比如501Y突变的毒株 ， 可能分别影响病毒的传染性和疫苗的效果：
D614G突变可能增强了病毒的感染性；
E484K突变 ， 可能降低了疫苗的免疫保护效果[4,13,14] 。
病毒只要繁殖传播 ， 就一定存在细微的变异 ， 大多数变化其实是没有影响的 。
不是只要有一点变异 ， 病毒就会发生传播能力或致病性的改变 ， 对后续治疗和疫苗效果也不会产生很大影响 。
新冠病毒未来要真正发生质的改变 ， 成为一种全新的超级病毒 ， 至少也要数十年 ， 甚至更长时间 。
世界卫生组织近日也表示 ， 迄今为止 ， 新冠病毒的变异要比流感病毒慢得多 ， 没有充足确切的证据表明目前已发现的新冠病毒变异毒株会进一步加剧患者病情 ， 或更致命 。
现有的疫苗和治疗方法未来可能仍然有效 ， 但继续监测主要的新冠病毒突变是非常必要的 。
参考文献
[1]Wu A., Peng Y., et al. Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China. Cell Host & Microbe. 2020 Mar 11;27(3):325-328.doi: 10.1016/j.chom.2020.02.001.
[2]Wu A., Wang L., et al. One Year of SARS-CoV-2 Evolution. Cell Host & Microbe. 2021 Feb 19 ePub.doi: 10.1016/j.chom.2021.02.017.
[3]国家生物信息中心2019新型冠状病毒信息库(2019nCoVR). https://bigd.big.ac.cn/ncov/variation/annotation
[4]Plante J., Liu Y., et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature. 2020 Oct 26. doi: 10.1038/s41586-020-2895-3.
[5]Yurkovetskiy L., Wang X., et al. Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant. Cell. 2020 Oct 29;183(3):739-751.e8.doi: 10.1016/j.cell.2020.09.032.
[6]Starr T., Greaney A., et al. Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding. Cell. 2020 Sep 3;182(5):1295-1310.e20.doi: 10.1016/j.cell.2020.08.012.
[7]Greaney A., Starr T., et al. Complete Mapping of Mutations to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain that Escape Antibody Recognition. Cell Host & Microbe. 2021 Jan 13;29(1):44-57.e9.doi: 10.1016/j.chom.2020.11.007.
[8]Grubaugh, N., Petrone, M., et al. We shouldn't worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nat Microbiol. 2020 Apr;5(4):529-530.doi: 10.1038/s41564-020-0690-4.
[9]McCarthy, K.R., Rennick, L.J., et al. Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. Science. 2021 Feb 3;eabf6950.doi: 10.1126/science.abf6950.
[10]Shu Y., and McCauley J. GISAID: Global initiative on sharing all influenza data - from vision to reality. Euro Surveill. 2017 Mar 30;22(13):30494.doi: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.13.30494.
[11]Hadfield J., Megill C., et al. Nextstrain: real-time tracking of pathogen evolution. Bioinformatics. 2018 Dec 1;34(23):4121-4123.doi: 10.1093/bioinformatics/bty407. (https://nextstrain.org/ncov/global)
[12]Poland G., Ovsyannikova I., et al. SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates. Lancet. 2020 Nov 14;396(10262):1595-1606.doi: 10.1016/S0140-6736(20)32137-1.
[13]Korber B., Fischer W., et al. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell. 2020 Aug 20;182(4):812-827.e19.doi: 10.1016/j.cell.2020.06.043.
[14]Wang Z., Schmidt F., et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. bioRxiv. 2021 Jan 19;2021.01.15.426911.doi: 10.1101/2021.01.15.426911.
[15]Vilar S., Isom D.. One Year of SARS-CoV-2: How Much Has the Virus Changed? Biology (Basel). 2021 Jan 26;10(2):91.doi: 10.3390/biology10020091.
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