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2020诺贝尔医学奖：丙肝病毒的发现为何意义巨大( 二 )

2020诺贝尔医学奖：丙肝病毒的发现为何意义巨大
图2. HCV体外培养建立者（图片来自拉斯克奖网站）小刀初试疫苗研发被认为是解决HCV的基本问题 ， 遗憾的是HCV高度可变 ， 这为疫苗开发带来了巨大挑战 。 三十年的研究历程说明丙肝疫苗研究的难度巨大 ， 也因丙肝疫苗至今尚未开发成功 ， 与HIV疫苗、流感病毒疫苗一起 ， 被当做疫苗开发失败的三大典型 。疫苗开发失败不得不促使科研人员尝试治疗药物的研发 ， 但道路同样充满荆棘 。 丙肝治疗早在HCV鉴定前就已开始 ， 80年代中期应用α-干扰素治疗取得了一定效果 ， 1992年 ， FDA正式批准α-干扰素应用于丙肝治疗；1998年 ， FDA进一步批准α-干扰素联合病毒唑（利巴韦林）治疗丙肝 。 这种治疗方案存在诸多问题 ， 如治愈率低、易复发、耐药性大、副作用多等 。 尽管存在这些不足 ， 但在 “无药”可用的状况下 ， 作为权宜之计采用 ， 并成为随后二十余年标准的治疗模式 ， 直到新药诞生 。1998年 ， 美国埃默里大学（Emory University）两位科学家沙尼兹（Raymond schanizi）和莱奥塔（Dennis Liotta）成立了一家小型制药公司——法玛赛特（Pharmasset） ， 致力于抗病毒药物的开发 ， 丙肝药物属于重要组成部分 。2020诺贝尔医学奖：丙肝病毒的发现为何意义巨大
图3. 索非布韦抑制丙肝病毒作用原理对HCV而言 ， 其致病机理并不复杂 ， 那就是永不停息地繁殖 。 对亲代HCV而言 ， 繁殖的关键一步在于给子代病毒制备出一套遗传物质（RNA） ， RNA的制造需四种原料 ， 分别为ATP、GTP、CTP和UTP ， 然后在一种被称为RNA聚合酶的帮助下完成 。 如能找到一种理想的原料类似物 ， 该物质在HCV制造下一代RNA时“蒙骗”过RNA聚合酶并“以假乱真”地代替正常原料掺入 ， 一旦操作成功则可导致RNA制造的失败 ， HCV就丧失繁殖能力 ， 好似“绝育”一般 ， 疾病自然得以治疗 。 这一策略可称为“移花接木” ， 开发出的药物被称为核苷酸类似物 。 这在药物研究史上不乏先例 ， 如1987年第一个被批准用于艾滋病治疗的叠氮胸苷（AZT） ， 又名齐多夫定 ， 就是一种核苷酸类似物 。为此 ， 法玛赛特开始借助HCV体外培养系统筛选具有抑制HCV的RNA制造作用的核苷酸类似物 ， 将这些候选物统称法玛赛特小分子抑制剂（Pharmasset small inhibitor, PSI） ， 并对不同化合物进行编号 。 在化学家克拉克（Jeremy Clark）的带领下 ， 最终筛到PSI-6130 ， 该物质可在肝细胞内转换为一种和UTP非常相似的化合物（相似到傻傻分不清楚） ， 最终达到抑制HCV繁殖的目的（图3） 。 法玛赛特公司随后在动物模型上进行测试 ， 效果出奇理想 ， 几乎完全抑制了HCV的繁殖 ， 并几无副作用 。这一喜人成绩自然促使法玛赛特开展Ⅰ期临床 ， 但这次结果却令人沮丧 。 口服后的PSI-6130很大比例在肠道内被代谢失活 ， 无法进入人体发挥疗效 ， 从而意味着PSI-6130没有临床实用价值 。 眼看这一“完美”化合物就要胎死腹中 ， 关键时刻一位科学家的加入挽救了PSI-6130的命运 。斩获成功索非亚（Michael Sofia）拥有雄厚的化学背景 ， 这是他最终取得成功的关键 。 1980年 ， 索非亚获得康奈尔大学化学学士学位；1984年又获得伊利诺伊大学香槟分校有机化学博士学位 ， 主要研究丝氨酸蛋白酶抑制剂设计、合成及作用机制 ， 为将来药物研发奠定了基础 。 索非亚一直对药物研发充满兴趣 ， 随后职业生涯也主要在公司度过 。 1986年开始 ， 索非亚先后在利来公司、百时美施贵宝公司等开展新药研究 ， 参与了降低胆固醇、治疗哮喘相关炎症等药物的开发过程 ， 这些丰厚的履历为下一步的成功提供了保证 。2005年 ， 索非亚离开百时美施贵宝 ， 加入了成立不到十年的小公司法玛赛特 。 这次决定在外人看来有些不解 ， 但索非亚却对将来充满信心 。 索非亚觉得大公司在药物研发方面过于死板 ， 不适合创新 ， 反而一些小公司“船小好调头” ， 更适于新药研发 。 当然 ， 这也冒着极大的风险 ， 但高风险往往会带来高回报 ， 为激发自己潜能 ， 索非亚义不容辞地辞掉了令人羡慕的大公司工作 。 后续发展表明这一抉择无比正确 。索非亚首先对公司新药研发的状况进行了全面的了解 ， 对暂时“陷入困境”的PSI-6130产生了浓厚的兴趣 。 经过细致入微地分析后得出结论：PSI-6130很值得“抢救” 。 在索非亚眼中 ， PSI-6130是一个好的候选药 ， 但结构存在问题 ， 最大的问题在于无法有效地到达指定部位（受HCV感染的肝细胞） ， 因此只要对其结构进行修饰 ， 能顺利通过药物吸收和运输过程的重重关卡即可 。索非亚随后启动PSI-6130升级计划 ， 制造出了一系列PSI-6130的修饰物 ， 并试图从中筛选出更加完美的化合物 。 经过两年努力 ， 最终于2007年发现了PSI-7977 。 临床试验显示PSI-7977具有理想的吸收效果 ， 并且能在肝脏中代谢出PSI-6130以发挥疗效 。 进一步大规模临床实验发现 ， PSI-7977联合干扰素和病毒唑 ， 或只联合病毒唑进行12周治疗 ， 丙肝患者可达到治愈效果 ， 如此神奇效果几乎令人难以置信 ， 毕竟艾滋病等抗病毒治疗只能控制病情而无法治愈 。2013年12月6日 ， 美国FDA正式批准PSI-7977联合病毒唑用于丙型肝炎的治疗 ， 摈弃了干扰素是一个巨大进步 。 为纪念索非亚在PSI-7977开发过程中的重要贡献 ， 而将该分子重新命名为索非布韦（sofosbuvir ， 也有翻译为索福布韦等其他名字）（图4） ， 商品名索瓦迪（Sovaldi） 。 索非亚也因为这一重大贡献分享了2016年美国拉斯克临床医学奖 。


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