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2020诺贝尔医学奖：丙肝病毒的发现为何意义巨大

诺贝尔生理学或医学奖：丙肝病毒的发现为何意义巨大？2020诺贝尔医学奖：丙肝病毒的发现为何意义巨大
来源：中科院物理所北京时间10月5日下午5点34分许 ， 2020年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 。 美国和英国科学家Harvey J.Alter、Michael Houghton、Charles M Rice获奖 ， 以表彰他们“发现丙型肝炎病毒” 。今年的诺贝尔奖单项奖金增加到1000万瑞典克朗（约合人民币760万元） ， 比2019年增加100万瑞典克朗 。撰文 | 郭晓强编辑 | 靳亚男肝炎 ， 顾名思义 ， 就是一种发生于肝脏的炎症性疾病 。 早在公元前希波克拉底时代就对肝炎进行过描述 ， 当时称为“流行性黄疸” 。 第二次世界大战期间 ， 通过输血和黄热病疫苗注射等途径 ， 肝炎在军队中大爆发 ， 从而引起了极大关注 。1947年 ， 英国肝脏病专家麦卡伦（F.O. MacCallum）通过分析得出结论：至少存在两类肝炎 ， 一类经由粪便传播 ， 称为A型肝炎（甲肝）；另一类通过血液传播 ， 称为B型肝炎（乙肝） 。 这一论断奠定了肝炎研究的基础和方向 。肝炎病毒的发现若想预防或治疗肝炎 ， 首要一步是找到病原体 。 在麦卡伦得出关于肝炎的论断之后的十余年间 ， 世界各地多家实验室研究人员进行了尝试 ， 但均未成功 。 60年代中期 ， 研究一度陷入僵局 ， 大多研究者都不对肝炎前景持乐观态度 。 此时 ， 一个的偶然发现改变了这一现状 。 之所以说偶然 ， 是因为主人公的初衷并非研究肝炎 。巴鲁克·塞缪尔·布伦博格（Baruch Samuel Blumberg）是一位兼具医学和生物化学背景的科学家 ， 他最初感兴趣的课题是不同人群患病差异背后的原因 ， 为此从世界各地收集了大量血样标本 。 1963年 ， 布伦博格筛选血样时意外发现一位血友病患者的血清（含抗体）可与一位澳大利亚原住民的血液发生抗原-抗体反应 ， 从而将血液中的这种未知成分称为澳大利亚抗原（Australia antigen, Au） ， 简称澳抗 。布伦博格最初认为澳抗是血友病标志物 ， 进一步筛查发现大量乙肝患者血液澳抗也呈阳性 ， 最终确定澳抗是乙肝病毒的成分 ， 改名为乙肝病毒抗原 ， 但“澳抗”一名仍沿用至今 。 布伦博格的发现为乙肝病毒的研究扫清了障碍 ， 他也因这一发现分享了1976年诺贝尔生理学或医学奖 。1973年 ， 美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）科学家在芬斯顿（Steven Feinstone）的领导下从囚犯粪便中鉴定出了甲肝病毒 ， 至此 ， 已知的两类肝炎病毒均已被发现 。两种病毒的鉴定具有重要意义 。 首先是检测方法的建立 ， 为减少病毒污染提供了保证 ， 如1977年美国因乙肝病毒引起的肝炎的血液传播比例几乎降低为零；其次是疫苗开发成功 ， 80年代前后 ， 美国微生物学家希尔曼（Maurice Hilleman）先后研制出甲肝和乙肝疫苗 ， 进一步强化了肝炎的预防成果 。就在大家信心百倍 ， 认为肝炎问题基本解决 ， 以后可高枕无忧的时候 ， 新问题出现了 。丙肝病毒的发现奥尔特（Harvey James Alter）是一位内科医生和病毒学家 ， 和布伦博格一同参与澳抗发现 ， 他于70年代加入NIH参与血库质控工作 ， 以减少肝炎通过输血传染 。 然而 ， 奥尔特在工作中发现 ， 尽管去除了乙肝病毒 ， 输血仍可导致很大比例的肝炎发生 ， 对这些感染患者进行甲肝和乙肝病毒检测 ， 结果也均为阴性 ， 从而否定了病毒漏检 。 1975年 ， 奥尔特将这种新型肝炎命名为“非甲非乙肝炎”， 为慎重考虑并未直接称丙肝 。 奥尔特与他人合作借助黑猩猩进行实验 ， 进一步证明了导致这种肝炎的病毒是一种新型病毒 。新型肝炎的发现促使全世界科学家开始寻找病原体 。 最初乐观估计很快就可完成病毒鉴定 ， 但一找就是十几年 。 1987年 ， 美国凯龙公司（Chiron Corporation）霍顿（Michael Houghton）小组和疾控中心布拉德利（Daniel W. Bradley）合作采用分子克隆的方法发现了一种新型病毒 。 1988年 ， 奥尔特团队证实这种新型病毒存在于非甲非乙肝炎患者的血样品中 。 1989年 ， 霍顿小组正式鉴定出这种新型病毒 ， 并更名为丙肝病毒（HCV） 。HCV的发现是丙肝研究史上第一次突破 ， 不久就建立了HCV病毒检测方法 ， 最大程度地避免了疾病的传染 。 1990年 ， 血库开启常规丙肝测试 ， 1992年进一步启用高灵敏检测方法 ， 从而使HCV基本从血库中消除 ， 减少了丙肝通过输血传播 。几位科学家也因这一贡献而获得了科学界的诸多奖励（图1） 。 2000年 ， 奥尔特和霍顿分享了著名的美国拉斯克临床医学奖；2013年 ， 奥尔特和布拉德利分享了加拿大盖尔德纳国际奖（霍顿本人拒绝） 。2020诺贝尔医学奖：丙肝病毒的发现为何意义巨大
图1. 三位著名HCV发现者（图片来自拉斯克奖和加德纳奖网站）HCV体外培养系统的建立HCV病毒的发现虽可减少传染机会 ， 但并未从根本上消除丙肝 ， 而疫苗和药物的开发才是根本 ， 若想解决这些问题首先需对这一新型病毒有全面的了解 。美国著名病毒学家莱斯（Charles Rice） ， 90年代初着手研究HCV的基本特征和生存模式 。 初期 ， 莱斯小组发现HCV难以在黑猩猩肝细胞中增殖的原因在于其基因组部分特殊结构未被完全认识 ， 经过弥补这些缺陷 ， 他们最终于1997年首先在黑猩猩体内实现了HCV的大规模制备 ， 为认识这种新型病毒打开了一扇大门 。 然而 ， 由于黑猩猩饲养和费用等诸多问题 ， 不适宜做大规模研究 ， 因此很有必要开发更为简易的HCV培养系统 。巴特斯切勒（Ralf Bartenschlager）是德国海德堡大学的病毒学家 ， 他与学生洛曼（Volker Lohmann）对HCV也有着浓厚的兴趣 。 洛曼对建立HCV培养系统信心满满 ， 冒着无法正常毕业的风险选择了该研究课题 ， 颇有“破釜沉舟”的气势 。 经过多次尝试 ， 最终于1999年在莱斯发现的基础上开发出了一种可在人肝癌细胞内进行繁殖的HCV体外培养系统 ， 极大地简化了实验操作 。 由于可从体外培养的肝癌细胞中快速获取大量HCV ， 因此 ， 极大地推动了HCV的各项研究 。借助体外培养技术 ， 科学家对HCV病毒特征、生活周期、致命弱点（可作为药物治疗的靶点）有了清晰的认识 ， 为接下来的疫苗开发和药物研制奠定了坚实基础 。 莱斯和巴特斯切勒也由于这一贡献而分享了2016年美国拉斯克临床医学奖（图2） 。


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