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小番健康|丙肝领域进展，单次50毫克未反弹，乙肝在研新药CRV431

1种临床前靶标筛选以慢性乙肝药物开发为基础的CRV431 ， 该药目前在慢性乙肝（CHB）患者受试者临床数据尚未公布 ， 却在其他领域取得研发进展 。 CRV431和NV556抑制人源化肝小鼠中已建立的HCV感染 ， 2020年8月 ， MichaelBobardt、MagnusJoakimHansson、PatrickMayo、DarenUre及所有6位研究人员发表于综合性期刊《PLoSONE》(公共科学图书馆-综合)上（见下图） 。
小番健康|丙肝领域进展，单次50毫克未反弹，乙肝在研新药CRV431
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乙肝在研新药CRV431 ， 丙肝领域进展 ， 单次50毫克未反弹
以往科学实验曾经报道 ， 非免疫抑制性亲环素抑制剂（CypIs）-环孢霉素A类似物CRV431和桑利福林类似物NV556 ， 在体外能够有效抑制丙肝病毒（HCV）复制 。 发表于综合性期刊《PLoSONE》(公共科学图书馆-综合)的这项研究中 ， 研究人员发现上述在研药物也能够减少体内丙肝病毒复制 。 单次给予HCV感染的人源化肝小鼠口服CRV431和NV556 ， 结果表明两种在研药物可以显著降低HCV血浓度 。
此外 ， 在丙肝病毒复制旺盛的情况下 ， 在感染后的3周、6周乃至3个月 ， 分别单独注射CRV431或NV556 ， 均观察到两药物的抗病毒效果 。 值得一提的是 ， CRV431是Hepion公司自主开发的一种环孢菌素A（CsA）非免疫抑制类似物 ， 早期临床前研究主要目的是应用于慢性乙肝在研新药开发 ， 包含对HBV-DNA、乙肝e抗原、乙肝表面抗原等病毒感染标志物的动物模型中显著减少 。
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但是 ， Hepion公司此后对CRV431深入研究却发现 ， CRV431在脂肪肝、脂肪性肝纤维化以及慢性丙肝等领域更具有突破性治疗进展 ， 而在慢性乙肝药物开发方向则或将暂时停滞 。 在本研究中 ， 在植入人肝细胞的嵌合小鼠中得到证实 。 在HCV感染4周后 ， 通过单次给药50毫克/千克的CRV431或NV556 ， 5个月后未观察到丙肝病毒反弹 ， 这表明抑制已建立的病毒感染的可能性 。
在最近非病毒诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中 ， 近期已经证明了CRV431和NV556也能够抑制肝纤维化、肝细胞癌（HCC）的发展 ， 按照现有数据表明 ， 这两种结构完全不同的CypIs-CRV431和NV556 ， 来自于不相关的天然产物 ， 代表目前治疗慢性丙肝和肝病的直接作用剂（DAA）方案更具有吸引力 。
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关于上述两药 ， 它们是结构不同的环孢霉素和桑利福林类似物 ， 本研究实现了两药抑制人源化肝小鼠中已建立的HCV感染 。 CRV431也称为亲环蛋白抑制剂 ， 其亲环蛋白异构酶起到生化抑制蛋白质折叠作用 。 但该药本应用于慢性乙肝各种病毒标志物的减少 ， 并已在动物模型中证实 ， 例如 ， 该药第1期临床试验主要观察安全性方面 ， 结果表明该药安全性和耐受性均良好 ， 未发生严重不良事件 ， 也未出现剂量限制性毒性和剂量依赖性所引发的不良事件 。
CRV431的I期临床研究在健康志愿者中进行 ， 分别按照75毫克、225毫克、325毫克、525毫克剂量组完成 ， 研究人员观察到 ， CRV431快速被吸收 ， 但不得而知该药为何在慢性乙肝患者中更多临床试验进展情况 。 通过该公司公开资料介绍 ， 目前Hepion公司已经把原本为乙肝在研新药CRV431转向慢性丙肝、脂肪肝以及脂肪肝性肝纤维化领域开发 。
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检索全球临床试验数据库 ， 试验题目：健康志愿者与慢性乙型肝炎患者的研究；适应症：乙型肝炎、传染病、肝病；第1期临床 ， 登记日期：2018-07-24 ， 但无后续临床试验数据公布 。 在另一项研究中 ， 试验题目：非酒精性脂肪性肝炎诱导的F2和F3受试者每日一次服用CRV431的研究 ， 第2期临床研究 ， 登记日期：2020-07-21 。


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