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协和医学杂志|肠道菌群与系统性红斑狼疮

作者：陈蓓迪 ， 赵丽丹 ， 张烜单位：北京协和医院风湿免疫科国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心；风湿免疫病学教育部重点实验室临床免疫中心通信作者：赵丽丹文章来源：协和医学杂志 ， 2020,11(3):258-263.基金项目：国家自然科学基金（81788101、81630044）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2017-12M-1-008、2017-I2M-3-011、2016-12M-1-003、2016-12M-1-008）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus ， SLE）是一种以慢性炎症和多器官损害为特征、伴随多种血清自身抗体形成的自身免疫性疾病 ， 主要累及育龄期女性 ， 具有一定致残率和致死率 ， 目前尚无法根治 。 SLE病因不明 ， 发病风险与遗传及多种环境因素密切相关 ， 其中就包括数目庞大的人体共生菌群［1］ 。 大量队列研究通过对粪便的宏基因组（即菌群基因组）测序发现SLE患者存在不同层面的肠道菌群紊乱 ， 代谢组研究也对此提供了佐证 。 动物干预研究则一定程度上揭示了紊乱肠道菌群参与SLE发病的分子机制 。 本文对该领域现有研究结果进行汇总和分析 ， 并讨论异常肠道菌群参与SLE发生发展的机制和未来研究方向 ， 以及将菌群干预应用于SLE防治策略的可能 。
1肠道菌群与免疫人体皮肤和黏膜表面定植着大量菌群 ， 其中肠道菌群含量最为丰富、功能最为复杂 。 研究表明肠道菌群的基因组含量约是人体基因组的150倍［2］ ， 其稳态对消化、内分泌、免疫和神经等系统的正常功能至关重要 。 肠道屏障是菌群和宿主相互作用的界面 ， 人体与菌群长期共同演进、共生互利 。 人体免疫系统既能够耐受有益/无害的共生菌 ， 又能协同共生菌抵御致病菌的入侵；而人体免疫系统的发育和功能也受到肠道菌群的显著影响 。 广谱抗生素处理或在无菌条件（germfree ， GF）下饲养的小鼠 ， 其免疫组织形态和功能会有不同程度缺陷［3］ 。 例如 ， GF小鼠浆细胞和分泌型IgA均减少 ， 脾脏和肠道CD4+T及CD8+T细胞减少 ， 肠道固有层辅助性T细胞（helperTcell ， Th）17和调节性T细胞（regulatoryTcell ， Treg）受到不同程度的抑制 。
人体研究则发现早期环境细菌暴露不足可导致将来发生哮喘、过敏和自身免疫病的风险增高［4］ 。 近年来研究也表明 ， 特定的菌群可影响Treg/Th17细胞的平衡、调节宿主髓系细胞生成、驱动中性粒细胞老化、影响肠道定居巨噬细胞的迁移与更新、调控宿主相关基因表达 ， 进而影响宿主的固有免疫和适应性免疫应答［5］ 。 例如 ， 条件致病菌分节丝状菌（segmentedfilamentousbacteria ， SFB）和鼠柠檬酸杆菌可通过黏附小肠上皮诱导致炎性Th17的产生［6］ ， 而属于Ⅳ、ⅪⅤa和ⅩⅧ亚群的梭状芽胞杆菌则可通过诱导Treg抑制肠道炎症［7］ ， 这提示肠道菌群不仅对宿主免疫系统发育不可或缺 ， 还可多方面调节免疫细胞功能 ， 从而参与自身免疫病的发生发展 。 因此寻找对肠道菌群整体功能改变产生关键作用的菌种或菌株 ， 探究其免疫调节的具体机制 ， 可揭示SLE深层发病机制并为开发防治策略提供新的视角和思路 。
2系统性红斑狼疮相关肠道菌群改变随着高通量测序技术的发展 ， 研究人员已经能够对肠道菌群的基因组、转录组、代谢组乃至蛋白组进行高通量和高精度检测 ， 以获得丰富的菌群信息 。 2014年就有研究通过分析缓解期SLE患者的粪便宏基因组 ， 发现在菌门水平 ， 厚壁菌门/拟杆菌门的比例降低 ， 此为SLE患者肠道菌群改变的代表性特征［8］ ， 该结果随后被另一独立队列研究证实［9］ 。 此后研究人员开始关注属种水平上更为细致的肠道菌群变化 。 例如 ， 有研究报道SLE患者肠道在菌属层面链球菌属和乳杆菌属显著增多 ， 而费氏杆菌属显著减少［10］ ， 且链球菌属及其菌种咽峡炎链球菌与SLE疾病活动指数（SLEdiseaseactivityindex ， SLEDAI）呈正相关 ， 说明其对SLE具有潜在致病作用 。 此外 ， 还有研究比较了SLE患者与原发性干燥综合征（primarySjogren?ssyndrome ， pSS）患者的肠道菌群 ， 结果显示 ， 与健康人菌群相比 ， SLE和pSS患者的肠道菌群组成更为相似；而与疾病分类相比 ， 某些临床症状（例如口干）与菌群组成相关性更显著［11］ 。


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