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协和医学杂志|肠道菌群与系统性红斑狼疮( 三 )


3.2免疫失衡
慢性炎症损伤和自身免疫激活是SLE的重要特征 ， 肠道菌群加重SLE的机制必然涉及对免疫系统正常功能的干预和破坏 。 基于大量对生理和多种病理条件下肠道菌群与免疫互作的研究 ， 肠道菌群及其衍生物能对多种免疫细胞的数量和功能产生调节作用 ， 包括固有免疫和适应性免疫［5,25］ 。 其中Ⅰ型干扰素（interferon ， IFN）通路活化是SLE的重要标志 ， 而浆细胞样树突状细胞（plasmacytoiddendriticcell ， pDC）能分泌大量Ⅰ型IFN ， 从而在SLE发病机制中发挥重要作用 。 狼疮小鼠粪便移植或罗伊乳杆菌灌胃均可致受体小鼠二级淋巴组织pDC增多、循环Ⅰ型IFN水平增高 ， 且SLE表型加重［19,22］ 。 同样在SLE发病机制中具有重要作用的还有Th17/Treg比例失衡 。 用SLE粪便分离菌刺激树突状细胞（dendriticcell ， DC） ， 并将后者与初始CD4+T细胞共培养 ， 可诱导其向Th17极向分化［26］ 。 将鸡肠球菌灌胃给狼疮小鼠 ， 可增加肠道及肠系膜淋巴结的Th17 ， 并促进疾病活动［18］ 。 动物乳杆菌定植则可减少脾脏Treg ， 加重产后狼疮小鼠的疾病活动并增加尿蛋白水平［27］ 。 由此可见 ， 在SLE病理背景下 ， 异常菌群能对多种免疫细胞亚型产生不同程度的影响 。 值得注意的是 ， 在不同肠道菌群微环境下 ， 特定菌种对免疫系统各部分的激活也会有所不同［28］ 。 未来针对“肠道菌群-免疫-SLE”的研究要充分考虑SLE的特殊病理改变 ， 在此基础上进一步研究关键菌种对关键免疫通路的调节作用 ， 以加深对SLE发病机制的理解 。
分子模拟被认为是SLE重要的始动性发病机制之一 ， 病毒曾被视作提供分子模拟表位的可能来源 。 例如 ， EB病毒的多个抗原与人体抗原片段具有相似性 ， 能诱导针对人体抗原的自身抗体产生 ， 故而EB病毒感染者SLE患病风险增高［29］ 。 研究发现 ， 多种肠道细菌诱导SLE病情加重常伴随抗核抗体等自身抗体的增高 。 原来部分定植于肠道的细菌也可提供模拟人体抗原表位的细菌蛋白 ， 在遗传易感性个体引发持续的慢性自身免疫应答 。 例如 ， Roseburiaintestinalis具有β2-GP1模拟表位 ， 识别该菌模拟表位的T/B细胞可与β2-GP1自身表位发生交叉反应而触发抗磷脂抗体综合征 ， 其中抗β2-GP1抗体亦是SLE特征性抗体之一［30］ 。 多形拟杆菌可产生模拟Ro60的细菌蛋白 ， 诱导狼疮样表型、促进自身抗体产生［31］ 。 本课题组也通过比对SLE肠道富集菌群和已知SLE自身抗原表位 ， 发现了具有潜在分子模拟作用的细菌肽 ， 体外实验证实其中一些细菌模拟肽具有显著致炎作用［12］ 。 由此可见 ， 作为一种特殊的菌群致病机制 ， 分子模拟对自身免疫的激活在SLE菌群研究中亦不容忽视 ， 该机制为异常肠道菌群直接诱发（而不仅是加重）SLE的可能性提供了支持 。
4系统性红斑狼疮菌群相关防治措施肠道菌群相关免疫调节机制具有重要临床应用潜能 ， 已有大量研究开始探索通过调节肠道菌群组成和功能以干预疾病进展 。 针对SLE的菌群干预治疗仍处于研究初期 ， 但可借鉴菌群领域的整体发展趋势展望和预测未来采用菌群防治SLE的发展方向 。
改变饮食习惯被认为是调节肠道菌群最为自然、副作用最少的方式 。 研究人员分别对狼疮小鼠采用3种不同的商业饮食配方进行饲养 ， 发现各组SLE表型严重程度具有显著差异 ， 且与毛螺菌科的丰度呈正相关［32］ 。 研究表明 ， 肠道菌群的常见代谢物短链脂肪酸（short-chainfattyacid ， SCFA）是饮食改变介导SLE表型改善的重要机制 。 SCFA由结肠细菌降解宿主摄入的膳食纤维形成 ， 以丁酸为代表 ， 其生理功能主要是为细菌和肠壁细胞提供能量、加强肠壁屏障、抑制异常炎症［33］ 。 饮水添加丁酸钠可通过抑制浆细胞分化、抗体类型转换和体细胞高频突变改善狼疮小鼠的病情［34］ ， 也可减少狼疮小鼠pDC数量、逆转肠道渗漏［22］ 。 饮食添加充足的膳食纤维能增高肠道SCFA浓度 ， 已证实富含膳食纤维的饮食能一定程度改善狼疮表型［22］ 。


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