乳腺癌|生物类似药和生物创新药异“曲”不同工
近年来 ， 随着各种生物创新药的专利先后到期 ， 全球生物类似药的研发异常火热 。 生物类似药的不断引入 ， 生物创新药的继续存在 ， 并且研究者还会继续研发现有生物制剂的改良药物（图1） ， 这些因素构成了一个具有挑战性的环境 。 为了确保向患者处方最安全、最有效的治疗药物 ， 临床医生应充分了解生物创新药与生物类似药的复杂性 ， 并作出符合患者利益的决策 。
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图1 生物类似药、生物创新药及其改良药物1
生物类似药不是“仿制药”
生物创新药不可精准复制
生物类似药是一种与特定参比制剂（生物创新药）高度相似的生物制品 ， 在质量、安全性和有效性方面与参比制剂之间不存在临床意义上的差异2,3 。 需要注意的是 ， 生物类似药与仿制药的术语不能互换 ， 因为仿制药（化学合成的小分子）与原始产品完全相同 ， 而生物类似药仅与其原始产品高度相似2 。
生物制剂的内在、外在复杂性致使生物类似药难以完全复制 。 首先 ， 相对于化学药物而言 ， 生物类似药分子量较大 ， 比化学药物大100-1000倍以上（图2）4 。 生物类似药由多蛋白质组成 ， 具有独特的多维结构 ， 其复杂作用方式永远不可能完全复制 ， 而且很多因素如蛋白的聚合程度、一级序列的修饰、糖基化和局部二级结构的不同均会影响最终的蛋白产物4,5 。
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图2 生物制剂分子量比化学药大 ， 内部构造复杂1
其次 ， 生物类似药与生物创新药的起点不同（即整个制造过程的差异）6 。 生物制剂来源多为活体细胞 ， 对生产环境具有敏感性 ， 原材料及生产工艺的任何微小改变均可能影响生物制剂的疗效和安全性5,6 。
实际上 ， 生物类似药即使具有相同的分子量 ， 并且由相同类型的细胞或微生物生产 ， 也可能具有不同的药代动力学和药效学性质4 。 而生物类似药是试图复制现有的生物制剂产品或蛋白质药物 ， 由于它们是用不同的细胞系和不同的生产、纯化工艺制成的 ， 因此最终的产品并不相同4 。
生物创新药数十载的研发和实践历程 ， 无法复制
生物创新药除了药物本身无法被完全复制以外 ， 其适应症的获得过程同样不可复制 。 生物创新药研发是一个漫长且复杂的过程 ， 一个新药的诞生需要经过药物发现阶段、临床前研究阶段（药学研究阶段、药物评价阶段）、临床研究阶段（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床）、审批与投产上市阶段以及上市后的Ⅳ期临床和新药检测期 。 据统计 ， 生物创新药从其早期研究到最终上市要花大概十几年的时间2 。
以曲妥珠单抗为例 ， 从发现HER2/neu基因至进入临床研究就已经历了10年历程 ， 自1998年首次获批上市之后 ， 又屡次更新、扩大适应症范围 ， 逐步实现乳腺癌全疗程的覆盖 。 截至目前 ， 曲妥珠单抗已有22年的历史 ， 其安全性与有效性在国内外长期的临床实践中得到了广泛验证7-11 。
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【乳腺癌|生物类似药和生物创新药异“曲”不同工】
图3曲妥珠单抗生物创新药研发历程：曲妥珠单抗的临床试验及实践7-11
生物创新药需要经过完整的非临床和临床试验系统评价来获批上市 ， 而生物类似药仅需用分析方法逐步从结构和功能上阐明其与参照药的高度相似性12 ， 重临床前研究而轻临床研究（图4） 。 原研创新药采用优效性评价疗效和安全性 ， 生物类似药是等效性评价 ， 与参照药相似即可2,13 。 然而目前监管机构对等效界值的设定尚无具体要求和标准 。
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