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奇点网|《自然》：科学家发现模拟禁食能增强乳腺癌内分泌治疗疗效，延缓耐药的机制


乳腺癌大家都不陌生 ， 是女性恶性肿瘤中发病率第一的癌症 。 大约有75%的乳腺癌都是雌激素受体和孕激素受体表达阳性的 ， 因此 ， 内分泌疗法是乳腺癌中最常用的一种疗法 。 但和其他疗法一样 ， 内分泌疗法也少不了有原发性或获得性耐药的问题 ， 限制了患者的长期获益 。
有什么办法能让治疗更持久一些呢？来自意大利热内亚大学的研究人员发现 ， 周期性的禁食或模拟禁食或许是个不错的选择 。
他们发现 ， 禁食或模拟禁食可以通过抑制大名鼎鼎的AKT-mTOR通路增强内分泌治疗的效果 ， 延缓耐药性的出现 ， 同时还能避免内分泌治疗带来的子宫内膜增厚等副作用 ， 并且在小型人体试验中进行了验证 。 研究结果发表在了《自然》杂志上[1] 。
禁食和模拟禁食（fasting-mimicking diets）的好处已经有了很多的研究 ， 尤其是在改善代谢疾病和延寿方面 ， 奇点糕之前也介绍过不少了 。
奇点网|《自然》：科学家发现模拟禁食能增强乳腺癌内分泌治疗疗效，延缓耐药的机制
本文插图

图片来自pexel.com
过去的研究发现 ， 禁食和模拟禁食通常能够减少一些生长因子的水平 ， 例如胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）[2,3] ， 而生长因子的信号通路又刚好会增强雌激素受体的活性 ， 是乳腺癌患者对内分泌疗法产生耐药性的一个原因[3,4] 。
由此看来 ， 禁食和模拟禁食说不定还真能改善内分泌治疗的效果 ， 延迟耐药性的产生 。
为了验证这个思路 ， 研究人员先在激素受体阳性的人乳腺癌细胞系中进行了体外实验 ， 他们用低血清低葡萄糖的培养基模拟了禁食或模拟禁食的条件 ， 发现他莫昔芬和氟维司群（都是乳腺癌治疗中常见的雌激素受体拮抗剂）的抗肿瘤活性都增强了 。
将癌细胞移植给小鼠 ， 再进行同样的实验 ， 也观察到了同样的结果 。 而且以周期性的模拟禁食还阻止了小鼠对他莫昔芬的获得性耐药 。
在小鼠中 ， 禁食或模拟禁食降低了它们的血糖水平和血清C肽（内源性胰岛素产生的代表）水平 ， 以及IGF1和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）的水平 ， 但增加了IGFBP1的水平 。 IGFBP3就像它的名字一样 ， 可以和IGF1结合 ， 主要是为了保护它不被快速降解 ， 而IGFBP1则是可以代替IGF1和IGF受体结合 ， 抑制IGF1发挥作用 。
由此可见 ， 禁食或模拟禁食降低IGF1水平的同时还抑制了它和受体结合发挥作用的可能性 。
除此之外 ， 瘦素的水平也有所降低 ， 瘦素也是促进激素受体阳性乳腺癌细胞生长的因子之一 ， 还会干扰内分泌治疗的效果[5] 。
正常饮食（白）、禁食（浅蓝）和模拟禁食（深蓝）对IGF1、C肽和瘦素水平的影响（TMX为他莫昔芬 ， FULV为氟维司群）
反向实验的结果显示 ， 增加模拟禁食+氟维司群治疗的乳腺癌小鼠的胰岛素、IGF-1或瘦素的水平 ， 会让增强的氟维司群的活性再跌回去 。
通过对从小鼠中分离出的肿瘤进行分析 ， 研究人员发现 ， 模拟禁食+氟维司群治疗的小鼠的肿瘤中 ， AKT和p70S6K的磷酸化水平降低 ， PTEN的水平增加 。 p70S6K是促进癌细胞增殖、存活和侵袭的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的靶点 ， 而PTEN则是AKT-mTOR的负调节因子 。
在已知的PTEN增强子中 ， 肿瘤抑制因子——表皮生长因子1（EGR1）得到了研究人员的重点关注 ， 原因有三点 ， 第一 ， 它的表达与乳腺癌患者的良好预后有关 ， 第二 ， 它的表达受到雌激素受体的抑制 ， 第三 ， 在禁食期间 ， 健康组织中 ， 它的水平会明显增加 。
这次 ， 研究人员发现 ， 禁食+内分泌治疗在激素受体阳性的乳腺癌细胞系和类器官中 ， 都增加了EGR1的表达水平 ， 而EGR1的沉默则降低了PTEN的水平和对AKT的抑制 ， 也降低了禁食+内分泌治疗的抗肿瘤活性 。
从这些实验结果中可以看出 ， 禁食主要可以通过降低胰岛素、IGF-1和瘦素 ， 以及提高EGR1和PTEN的水平 ， 抑制AKT-mTOR信号通路 ， 增强治疗内分泌治疗的效果 。


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