药明康德|罗氏、礼来、武田等都有布局，“外泌体疗法”有多神奇？
▎药明康德内容团队报道
在人体内 ， 时时刻刻都进行着细胞间的能量转换、信息识别与传递、物质运送等基本生命过程 ， 而这些过程的准确进行离不开细胞内的“物流系统”——囊泡 ， 外泌体（exosomes）就是囊泡的一种 。 囊泡就像“邮递员” ， 它们可以将待运输的分子（蛋白质、核酸等）打包 ， 并在准确的时间将其送到准确的地点 。 2013年 ， 发现“细胞囊泡运输调控机制”的科学家已获得了诺贝尔生理学或医学奖 。 这一重大发现开启了人们对外泌体研究的热潮 。
目前 ， 外泌体已成为研究人员开发药物运输载体和靶向给药的理想对象之一 。 Evox、Codiak BioSciences、Capricor等许多新锐公司都在专注于外泌体疗法的开发 。 大型医药企业也已开始关注这一领域 ， 近年来 ， 罗氏（Roche）、武田（Takada）、礼来（Eli Lilly and Company）已经分别与拥有这一创新技术平台的公司达成多项高额合作 ， 开发外泌体靶向疗法 。
那么 ， 外泌体究竟是何方神圣？它因何如此备受关注呢？
借细胞的信号“邮递员”送药
外泌体于1983年首次被发现 ， 是由细胞分泌的一种细胞外膜状脂质囊泡 ， 大小在30 nm 至120 nm之间 。 人体的几乎所有细胞都会分泌外泌体 ， 在血液、唾液、脑脊液、母乳等几乎所有体液中 ， 都有外泌体的分布 。
起初 ， 外泌体被认为是细胞的“垃圾” ， 是细胞排泄废物的一种方式 。 随着大量研究的开展 ， 研究人员逐渐发现外泌体是细胞间的信号“邮递员” ， 可以携带核酸（DNA、RNA）、可溶性蛋白质、脂质等多种生物大分子 ， 并通过表面分子与受体细胞表面受体结合 ， 将其内含物递送至受体细胞内 ， 进行细胞间的信息传递 。
本文插图
▲ 常见的外泌体示意图（图片来源：参考资料[1] ）
作为天然的细胞间信息载体 ， 外泌体因其天生身材娇小（纳米级） ， 稳定性、生物相容性、通透性、低毒性和低免疫原性等优点 ， 成为了研究人员开发药物运输载体的理想对象之一 。 包括小分子药物 ， mRNA、miRNA、siRNA类基因药物 ， 蛋白质类药物等等都可以装载到外泌体上 。
基于外泌体的药物有可能通过给药到达目前其他药物给药技术无法到达的细胞和组织 ， 从而解决基于蛋白质、抗体和核酸治疗的一些局限性 。 此外 ， 由于血脑屏障阻止血液中的分子进入大脑 ， 因此大脑对各种药物开发来说是特别难的靶点 。 而外泌体可能是绕过这个屏障的一种方法 。
外泌体运输药物的优势
作为细胞来源的“天然纳米颗粒” ， 外泌体兼具细胞介导药物输送和纳米载体高效运输药物的双重优势 。 与传统的纳米载体相比 ， 外泌体在药物和基因递送方面有许多其它优势 ， 其中包括：
不同来源的外泌体表面分子不一样 ， 对受体细胞有一定选择性 ， 治疗上更有利 。
在血液中表现出了更强的稳定性 ， 使外泌体在生理和病理条件下都可以在体内长距离运输 。
脂质体对亲水性物质的包装效率较低 ， 其在递送核酸方面受限制 。 外泌体具有亲水性核心 ， 使其能够包裹可溶性药物 。
纳米级的身材使它们穿越各种生物屏障（如细胞质膜和血/脑屏障） ， 并通过增强的通透性和保留效应选择性地渗入诸如肿瘤或发炎组织的病变中 。 例如 ， 研究发现 ， 树突状细胞来源的外泌体与靶向肽结合 ， 可以穿过将药物输送到神经系统的主要障碍——血脑屏障（BBB） ， 将治疗性siRNA安全有效地输送至大脑中 。
与人工制造的药物载体相比 ， 特殊细胞来源的外泌体 ， 由于他们特殊的表面分子能够避免与调理素蛋白、抗体、凝血因子等产生相互作用 ， 从而避免了体内产生免疫反应 。
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