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用药小常识 精准肿瘤学的未来( 二 )


用药小常识 精准肿瘤学的未来
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图3PROTACs结合靶蛋白和E3泛素连接酶 ， 促进蛋白酶体对靶蛋白的降解 。 （来源于参考文献[1]）
2.4蛋白重折叠小分子（ProteinRefolders）
目前正在开发蛋白重折叠小分子药物 ， 其通过重新塑造蛋白质构象来恢复其失去的活性 ， 从而恢复突变蛋白的天然功能(图4) 。 这一策略在治疗囊性纤维化方面已被证明是成功的 ， 囊性纤维化是一种非肿瘤性遗传性疾病 ， 其特征是由于编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）的基因发生突变而产生大量粘液 。 通过使CFTR重新到达细胞表面 ， 并像野生型蛋白一样发挥作用 ， 蛋白质重折叠小分子可减少囊性纤维化的临床后遗症 。 蛋白质折叠小分子在癌症中的应用目前正在探索中 ， 并代表了一种新的靶向突变肿瘤抑制因子的方法 。 肿瘤抑制因子TP53的功能缺失突变是癌症中最常见的突变 。 目前还没有专门针对TP53基因突变癌症的治疗方法获得批准 。 目前正在努力开发小分子 ， 通过蛋白重新折叠来恢复突变TP53的活性 。 除了增加可能的药物靶点的数量 ， 这种方法还提供了突变特异性的额外好处 ， 从而降低毒性 。
用药小常识 精准肿瘤学的未来
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图4蛋白质重折叠小分子使突变蛋白重新获得野生型构象和活性 。 （来源于参考文献[1]）
3、优化药物使用
3.1及时治疗以减少耐药性
新的肿瘤治疗方法通常用于那些从现有标准治疗中获益最大的患者 。 然而 ， EGFR和ALK抑制剂的经验表明 ， 在产生耐药性之前尽早应用最好的药物可能会改善预后 。 使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗EGFR突变型NSCLC患者 ， 超过50%的患者发生EGFRT790M突变 。 奥希替尼（Osimertinib）针对之前接受过TKIs治疗的T790M突变NSCLC患者 。 近期的证据表明 ， 患者接受奥希替尼作为一线治疗 ， 有效地预防了T790M突变导致的耐药性 ， 与接受第一代EGFR-TKIs治疗的患者相比 ， 总体生存率显著提高 。
3.2辅助治疗和新辅助治疗
辅助靶向治疗可以用于治疗3期BRAFV600E突变型黑色素瘤等 。 新辅助治疗可以将不可切除的肿瘤转化为可手术切除的疾病 ， 从而提供治愈的机会 。 例如 ， 虽然larotrectinib是针对标准治疗无效的TRK融合阳性晚期癌症开发的 ， 但作为新辅助药物 ， larotrectinib已成功用于小儿肉瘤患者 ， 以缩小肿瘤并允许完全切除 。
3.3合理的联合用药
合理的联合用药可以提高疗效、降低毒性和/或防止耐药性的出现 。 在BRAFV600突变型黑素瘤中 ， 与单独抑制BRAF相比 ， 联合抑制BRAF和MEK可延长患者生存期 ， 降低皮肤毒性 。
4、新一代的临床研究
精准肿瘤学的另一个前沿领域涉及到新的临床试验设计 ， 即根据患者的肿瘤基因组制定治疗方案或根据预后生物标志物调整治疗方案 。 一直以来 ， 临床试验招募特定癌症类型和疾病阶段的患者 ， 并为患者提供预先确定的治疗方案或随机方案 。 随着对治疗反应性和耐药性生物标志物的理解不断加深 ， 用于研究精准治疗的策略也在不断增加 。 我们必须继续改进临床试验设计 ， 以便将患者个体与适当的治疗方案精准匹配 。
5、结论
肿瘤分子水平的检测使得肿瘤精准靶向治疗得以发展 ， 使无数患者受益 。 然而 ， 分子水平的研究也显示出预测哪些患者会对治疗产生反应是很复杂的 。 此外 ， 由于目前治疗的耐受性较差 ， 许多靶点仍然无法用药或不能有效靶向 。 为了实现基因组导向的肿瘤精准治疗 ， 我们必须从以前的成功和失败中吸取教训 ， 优化药物设计 ， 开发新的治疗方法 ， 并优化患者与治疗的匹配方式 。
参考文献
[1]YoninaR.Murciano-Goroff,BarryS.Taylor,DavidM.Hyman,etal.TowardaMorePreciseFutureforOncology.CancerCell,2020,37:431-442.


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