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生科医学|里程碑！治愈心脏病有了终极答案( 二 )


改写基因
生物课本中我们曾了解到，DNA携带者人类的遗传信息，从根源决定了你得生命将以怎样的形式呈现 。化繁为简，组成庞大基因组信息的载体，不过是四个碱基的排列组合——腺嘌呤（A)、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T） 。
而在DNA双螺旋结构中，位于两条方向相反、相互平行多核苷酸链上的嘌呤嘧啶碱基，围绕着螺旋轴，通过形成氢键，互相搭配成对，称为碱基配对 。 
碱基配对，即一条长链上的A，总是与另一条长链上的T形成氢键；而G总是与C形成氢键——即A=T、G≡C 。
如果能够将DNA插入这些已经配好对的基因组中，就能完成对基因的改造和编辑，用人工手段添加承载特定功能的基因，或消除容易导致疾病的基因 。
CRISPR-Cas9工具帮我们完成了这一看似天马行空的想象，这种从特定细菌中提取的内切酶，也能作用于人类基因 。几年前，这项技术获得了诺贝尔奖 。
从这一工具被发现的十年后，CRISPR-Cas9作为一种研究试剂已经在分子医学已经取得了显著进展 。事实证明，这种细菌内切酶是一种通用的基因编辑工具，可以将框架突变引入目标基因 。
 
自2016年首次进入人体测试以来，CRISPR-Cas9 64次被应用于嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法，来治疗恶性肿瘤，8次用于工程化改造CD34造血干细胞，来治疗镰状细胞病和β-地中海贫血症，并在一次异体β样祖细胞中取得应用，治疗1型糖尿病 。上述体外疗法已经经过了多次临床前研究试验
在体内疗法中，也在莱伯氏先天性失明症、遗传性转甲状腺素瘤病和遗传性血管性水肿患者身上进行了测试 。
在多种病例中，Cas9善于消除异常的基因功能，但人们的注意力越来越多地转向基因编辑工具，这些工具可以在没有CRISPR-Cas9的致命弱点（双链断裂损伤（DSB）会引起基因毒性）的情况下让DNA发生改变，除了更好的安全性之外，这些较新的工具也有望使基因组工程师解决更广泛的遗传疾病 。
编辑过程也非常简单，腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑剂有效地介导了所有四种可能的过渡突变——C→T，A→G，T→C，G→A，在静止或分裂的细胞中都能发挥作用 。
另一个最近在临床上大步前进的系统是质粒编辑，包括一个与Cas9缺口酶融合的逆转录酶，该酶在编辑sgRNA的指导下与基因组DNA结合或分离，留下一个单链DNA序列，然后激发延伸部分的逆转录，并将模版与编辑的基因合二为一 。
总的来说，这种方法不仅可以精确地插入或定向删除部分基因片段，还可以实现12个碱基的转换，而且没有双键断裂损伤 。就其缺点而言，编辑效率在不同的细胞类型、基因片段和编辑序列中差异很大，科学家们正在不断进行优化 。
随着工程师们对编辑工具的完善，例如，通过寻找具有不同活性或大小的Cas变体；为特定目标定制的工程酶；通过化学、结构（例如epegRNA）或核苷酸修饰改变引路RNA等来提高编辑的准确性和效率 。
但目前的基因编辑，更多是希望能够解决由遗传信息突变而引发的先天性疾病和不同的罕见病，针对的疾病及病人群体范围仍有较大的限制 。
【生科医学|里程碑！治愈心脏病有了终极答案】如今，里程碑式的改变似乎已经发生了——我们开始治疗心脑血管疾病这种常见病了 。心脏病是全世界的头号杀手，如今，我们可以期待杀手终将能得到永恒的基因“制裁”了 。一次治疗，永久治愈的期盼，正在加速走进现实生活 。
生科医学|里程碑！治愈心脏病有了终极答案
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