大家好 ， 我是大致 。
妇女节 ， 跟大家聊个女性权益相关的话题吧 。
疾病面前 ， 真的人人平等吗？先不看那些因为我们钱包空空无法企及的天价疗法 ， 哪怕在同等的年龄、同等的身体状况、同等的社会经济地位之下 ， 男性显然更受医疗之神的眷顾 。
这里说的性别主要是指生理性别（sex） ， 社会性别（gender）留到以后讨论（如果有的话） 。
金标准=男性标准？
在过去的十年里 ， 科学界逐渐意识到 ， 在各种各样的医疗情景下 ， 女性是比男性更容易被误诊的 。
举个常见疾病的例子 。
这里我们引用一篇讨论急性心肌梗死（AMI）初始诊断正确与否和患者死亡风险的研究[1] 。 急性心梗是导致住院的常见原因 ， 而ST抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST抬高型心肌梗死（NSTEMI）涉及不同的治疗方法 ， 可想而知早期诊断对后续的治疗是非常关键的 。
你们猜误诊患者主要是什么特征？年龄较大 ， 存在合并症 ， 以及女性 。
为啥误诊率高？因为这部分患者“不典型” 。
不得不说 ， 在现代医疗的发展中 ， 男性作为研究被试的情况要多于女性 ， 由此 ， 从男性身上观察总结到的疾病表现方式 ， 就成了判定病例的标准 。 我想 ， 这说一句金标准=男性标准 ， 应当不为过 。
实际上 ， 很多疾病在不同性别之间的表现差异很大 ， 这是由于生理上的不同 。 在心血管领域 ， 存在妊娠高血压、妊娠糖尿病、围产期解剖、多囊卵巢综合症等仅在女性中发生的疾病；而偏头痛、冠状动脉痉挛、红斑狼疮、血管炎等疾病也在女性中更为常见；生理上 ， 女性的冠状血管要比男性更狭窄[2] 。
由于种种因素 ， 不同性别会带来不同的疾病特征 。 一项病例分析研究显示[3] ， 心脏骤停幸存患者疾病表现的性别差异明显 ， 用于预测死亡率的指标都有所不同 ， 对女性来说更重要的是冠状动脉疾病状态 ， 而对男性来说则更需要关注左心室功能受损 。
误诊带来的是更长的住院时间和更高的死亡风险 。 回到参考资料[1]的研究 ， STEMI初诊误诊的患者 ， 住院时间是没有误诊患者的二倍有余 。 另一项研究提供的急性心梗的预后 ， 女性也比男性更差 ， 住院死亡率是男性的2.65倍[4] 。
金标准=男性标准的情况并不少见 ， 从中风到注意缺陷/多动障碍（ADHD） ， 女性误诊或未诊断的情况极其常见 ， 就因为她们的症状特征与男性差异较大 。
吃药 ， 所有人都一样就离谱
闯过诊断这一关 ， 开始治疗了 。 然而 ， 有研究证据显示 ， 即使在诊断准确的情况下 ， 女性在药物治疗中发生不良反应的可能也比男性更高 ， 这同样是将男性标准作为默认标准的结果 。
性别竟会成为药物不良反应的风险因素 ， 这中间涉及的环节很多 ， 药物代谢、药效学的差异 ， 以及用药量都存在问题 。
药物起效依赖于一定的药物浓度 ， 这包括药物分布（Vd）和药物清除（Cl）两个指标 。 这两个指标其实跟性别关系并不特别大 ， 主要和体重有关 ， 但是我们日常服用的药物很少依照体重计算药量 ， 而男性一般来说要比女性更重 ， 按照男性标准设置的剂量 ， 对于女性来说很可能是超量服药 。
对少数药物来说 ， 性别本身也会影响药物浓度 。 比如女性体脂率较男性更高 ， 这对部分药物的Vd是有影响的；而女性的肾小球滤过率较低 ， Cl会更低 。 此外 ， 参与药物代谢的细胞色素P450（CYP）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）活性的性别差异也会影响药效 。
药物性别差异最明显的例子是药物导致的长QT综合征[5] 。 这是一种表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征 。 在所有报道的药物导致的长QT综合征中 ， 三分之二患者为女性 。 女性因非甾体抗炎药引起药物性肝毒性、胃肠道不良事件和过敏性皮疹的发生率也更高[6] 。
怎么会如此？
为什么这些差异没有早早发现 ， 而是以病例报告的形式出现？
因为无论是基础研究 ， 还是临床试验 ， 科学家们对性别差异的关注都太少啦！
1993年 ， 美国国家卫生研究院（NIH）发布Revitalization Act ， 强制要求临床研究必须纳入女性和少数族裔 。 一项研究[7]追踪了美国食品药品监督管理局（FDA）在2007年、2008年、2009年批准的新分子实体药物和生物制剂的晚阶段临床试验（LPCT）中女性的参与情况 。
在排除性别特异性药物和儿科药物之后 ， 分析结果显示三年间女性参与LPCT的比例分别为 ， 新药申请（NDA）的43% ， 生物制剂许可（BLA）的57% ， 但根据不同适应症差距很大 。
相对临床研究 ， 没有法规定义的基础研究和转化研究中 ， 性别偏见仍旧非常严重 。
一项统计分析[8]筛选了2011年至2012年间发表在《外科学年鉴》、《美国外科杂志》、《JAMA外科学》、《外科研究杂志》和《外科学》上的2347篇论文 ， 其中618篇涉及动物实验或细胞实验 。
就动物研究来说 ， 22%的论文没有说明动物的性别 ， 指明性别的论文中80%仅包括雄性 ， 这些研究中使用到的研究动物 ， 84%是雄性 。 就细胞研究 ， 76%的论文没有说明性别 ， 说明的论文中71%仅包括来源于男性/雄性动物的细胞 。
不过多个国家的科研机构已经相继宣布考虑性别作为生物变量（SABV） ， 想必这样的偏见会逐渐好转 。
吐槽时间
我想大部分科学家应该不是故意的 ， 不过某些学者坚持不使用雌性实验动物的理由是在很……有意思 ， 学术点讲叫“基于错误的假设、糟糕的逻辑和没有事实依据的谬见” 。 下面我引用一篇论文[9]中对相关理由的总结和吐槽辟谣 ， 如果太犀利 ， 都是论文作者说的 ， 跟我没有关系 。
∠“雌性动物的实验数据比雄性的更不稳定 。 ”
瞎扯 ， 诸多针对大鼠和小鼠的荟萃分析已经充分证明这种说法是错误的 。 硬要说的话 ， 还是雄性的数据不稳定一点 。
∠“使用雌性动物就得考虑它们的发情周期 ， 不然就得摘除卵巢 。 ”
是 ， 卵巢激素的影响广泛 ， 但性激素根本不是一种性别问题 ， 雄性动物不也有睾丸激素的问题吗（而且在同个研究中睾丸激素水平差异可达十倍之大） ， 咋不寻思去势呢 。
∠“雄性雌性都用了啊 ， 没区别啊 ， 所以就只用雄性呗 。 ”
如果没有发现差异 ， 那更应该同时使用两性动物 ， 同时或得两性的数据集 ， 不管后面再做重复实验或者是研究转化 ， 不都更方便吗 。 实验做着做着 ， 兴许就出现差异了呢 ， 那不是更好（更容易发论文了吗） 。
∠“最开始是在雄性身上发现的新机制 ， 所以继续做雄性了 ， 等做完了我们会做雌性的 。 ”
什、么、时、候、叫、做、完？机制探索可以说没有尽头 ， 反正我看论文每一篇在讨论部分都能总结出一些下一步要做的事情 。
另外 ， 将对雌性的研究放到后面 ， 是不是有种搞重复实验的错觉 ， 是不是有种这个工作好像也不咋重要的错觉？
论吐槽还是专业的人厉害 。
参考资料：
[1] Wu J, Gale C P, Hall M, et al. Editor’s Choice-Impact of initial hospital diagnosis on mortality for acute myocardial infarction: A national cohort study[J]. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care, 2018, 7(2): 139-148.
[2] Moshki M, Zareie M, Hashemizadeh H. Sex differences in Acute Myocardial Infarction. Nurs Midwifery Stud. 2015 Mar;4(1):e22395. doi: 10.17795/nmsjournal22395. Epub 2015 Mar 10. PMID: 25830154; PMCID: PMC4377526.
[3] Albert CM, McGovern BA, Newell JB, Ruskin JN. Sex differences in cardiac arrest survivors. Circulation. 1996 Mar 15;93(6):1170-6.
[4]Anderson RD, Pepine CJ. Gender differences in the treatment for acute myocardial infarction: bias or biology? Circulation. 2007;115(7):823–6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685859.
[5] Anthony M. Male/female differences in pharmacology: safety issues with QT-prolonging drugs. J Womens Health (Larchmt). 2005 Jan-Feb;14(1):47-52.
[6] Anderson, G. D. Chapter 1 gender differences in pharmacological response. Int. Rev. Neurobiol. 83, 1–10 (2008).
[7] Poon R, Khanijow K, Umarjee S, et al. Participation of women and sex analyses in late-phase clinical trials of new molecular entity drugs and biologics approved by the FDA in 2007–2009[J]. Journal of women's health, 2013, 22(7): 604-616.
【医疗|男女在医疗上的不平等，从实验室小白鼠那里就开始了丨万物科学说明书】[8] Yoon D Y, Mansukhani N A, Stubbs V C, et al. Sex bias exists in basic science and translational surgical research[J]. Surgery, 2014, 156(3): 508-516.
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