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pd-1|都是免疫治疗，PD-1和PD-L1 抑制剂到底有什么区别？

帕博利珠免疫pd-l1纳武利尤单抗pd-1

近年来 ， 免疫治疗凭借其良好的获益风险比 ， 已经成为多种恶性肿瘤的重要治疗组成部分 。 目前已经有多种PD-1单抗和PD-L1单抗上市或在临床试验中 。
今天 ， 我们带大家来了解一下二者疗效和不良反应方面的异同及其背后的机制 。
作用机制
PD-1全称是程序性死亡受体1（Programmed Death Receptor 1, PD-1) ， 是一种重要的免疫抑制分子 ， PD-L1则是PD-1的配体（Ligand） 。
T细胞介导的免疫由检查/平衡系统控制 ， PD-1/PD-L1抑制通路也叫做免疫检查点 ， 负责调节T细胞的活化和效应功能 ， 维持自身耐受 。
但是肿瘤细胞也可以表达PD-L1 ， 结合T细胞上的PD-1时 ， 活化抑制通路而抑制抗肿瘤免疫反应 。 靶向PD-1和PD-L1的抗体则可以分别结合PD-1和PD-L1而抑制了PD-1/PD-L1通路活化 ， 因而可以再活化细胞毒T细胞 ， 杀伤肿瘤细胞[1] 。
尽管PD-1与PD-L1互为一条通路上的受体和配体 ， 但是对二者阻滞的效应却不完全相同 。
PD-1的配体还有PD-L2 ， 同样和免疫耐受相关 。 因此 ， PD-L1抑制剂仅阻滞PD-1/PD-L1结合 ， 而PD-1抑制剂则同时阻滞PD-1和PD-L1和2的结合 ， 这可能造成了二者反应的不同 。
此外 ， 有研究发现PD-L1也可以与其他受体结合 ， 使得这些效应更加复杂[2] 。
此外 ， 由于PD-1抑制剂直接作用于T细胞上的PD-1 ， 增强T细胞活化的同时也降低了其免疫调节作用 ， 因此理论上说更容易引起免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs） 。 而PD-L1抑制剂作用于肿瘤细胞的PD-L1 ， 可能对正常组织细胞损伤较小 。
疗效差异
临床的实际应用中 ， PD-1和PD-L1抑制剂的疗效差别也非常明显 。 例如晚期肺鳞癌患者中 ， KEYNOTE-407研究显示帕博利珠单抗+化疗可以改善患者的总生存（Overall Survival, OS）[3] ， 而IMpower131研究中 ， 阿替利珠单抗+化疗则未能改善鳞癌患者的OS[4] 。
之前有多项荟萃分析发现PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的疗效无差异[5] ， 然而这些分析纳入的研究相容性不足 ， 缺乏合适的方法进行间接比较 ， 可能存在偏倚和混杂 。 此外 ， 随着越来越多临床研究数据的出炉 ， 更多的证据也浮出了水面 。
一项新近发表的meta分析[6]对研究的瘤种 ， 干预类型 ， 对照 ， 生物标志物等进行配对 ， 仅纳入可成功配对的临床研究 。 最后分析包括19项纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和Avelumab单药或联合的随机对照研究（Randomized Clinical Trials, RCTs） ， 11379名各瘤种晚期患者 。 汇总分析后发现 ， PD-1抑制剂比PD-L1抑制剂具有OS优势（HR 0.75） ， 且无论单药（HR 0.78）或联合化疗（HR 0.68）都是如此 。
细分瘤种 ， 非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）（HR 0.77）和胃癌（HR 0.57）具有生存优势 ， 而尿路上皮癌和肾细胞癌则不存在优势 。 同时 ， PD-1抑制剂也具有更好的无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）（HR 0.73） 。
研究中 ， PD-1对比PD-L1抑制剂的OS优势在联合治疗（HR 0.67）中似乎比免疫单药（HR 0.85）更加明显 。 化疗可以增加肿瘤细胞PD-L1的表达[7] ， 导致免疫药物和化疗的协同 ， 而额外的PD-L1表达可能通过PD-L1抗体的过度消耗而抵消了T细胞的活化 ， 因而造成了这种差别 。
如前所述 ， 疗效差异可能是使用PD-L1抑制剂时 ， 肿瘤通过PD-1/PD-L2轴逃逸了抗肿瘤免疫反应 。 但是另一方面 ， PD-L1抑制在阻滞PD-L1和CD80的相互作用中也起到重要作用 ， 而PD-L1和CD80的结合可负性调节是T淋巴细胞的活化 ， 这种阻滞只能通过PD-L1抗体实现[8] 。 因此 ， 仅凭机制很难做出准确的疗效判断 。
事实上 ， 各个免疫药物的疗效本身即存在差异 。 一项研究使用网络meta分析和贝叶斯方法比较了纳武利尤单抗 ， 帕博利珠单抗 ， 阿替利珠单抗 ， 度伐利尤单抗和Avelumab在晚期NSCLC中的疗效 。
研究发现一线治疗中 ， 疗效最佳的3个方案依次是帕博利珠单抗联合化疗 ， 阿替利珠单抗联合化疗和帕博利珠单抗单药 ， 而帕博利珠单抗单药是PD-L1≥50%患者的最佳方案 。 后线治疗中 ， 意向治疗人群中的纳武利尤单抗的OS数据最佳 ， 而PD-L1≥1%患者中度伐利尤单抗最佳[9] 。 因此 ， 临床进行药物选择时 ， 还是应聚焦于具体药物 ， 而非一类药 。
不良事件差异
前文所述严格配对的meta分析[6]发现 ， PD-1和PD-L1抑制剂总的安全性可比 ， 无论是AE（3~5级AE：RR 1.04）还是irAE（3~5级irAE：RR 0.88）发生风险均类似 ， 导致死亡或停药的AEs风险也类似 。
另一项meta分析纳入23项研究 ， PD-1组和PD-L1组分别有3284名和2460名患者 。 研究同样发现PD-1和PD-L1抑制剂的总AE发生率类似 ， 分别是64%和66% ， 以乏力最为常见 。 PD-1抑制剂的irAE发生率略高 ， 但是没有显著性（16% vs 11% ， P=0.07） ， irAE均以甲状腺功能降低最为常见 。 但是 ， PD-1抑制剂的肺炎发生率显著高于PD-L1抑制剂 ， 二者分别是4%和2%（P=0.01）[10] 。
【pd-1|都是免疫治疗，PD-1和PD-L1 抑制剂到底有什么区别？】另一项研究得出类似结果[11] 。 研究对比了NSCLC中免疫治疗数据 ， 发现PD-1抑制剂任何级别的肺炎发生率显著高于PD-L1（3.6% vs 1.3% ， P=0.001） ， 3~4级肺炎发生率也更高（1.1% vs 0.4%） 。 PD-1/PD-L2可能在介导肺部免疫耐受方面具有重要作用 。 小鼠实验表明PD-1抑制可能破坏PD-L2和其他结合伴侣如排斥性导向分子b（repulsive guidance molecule b, RGMb）的相互作用平衡 ， 而导致肺炎发生[12] 。
对于各个药物的数据分析发现 ， NSCLC一线治疗最佳方案中 ， 帕博利珠单抗联合化疗方案的严重不良事件（Serious Adverse Effects, SAE）（RR 0.78）和呼吸系统AE（RR 0.56）发生风险较低 ， 而二线及后线治疗中帕博利珠单抗的SAE发生率最低 ， 纳武利尤单抗的呼吸系统AE发生率最低[9] 。
总的说 ， PD-1抑制剂可能比PD-L1抑制剂具有更好的疗效 ， 二者总体AE发生率类似 ， 但是PD-1抑制剂的肺炎发生率更高 。 在临床应用中 ， 如果存在多种免疫药物选择时可以参考这个结论 ， 而最明智的方法还是应按照具体各个药物的临床研究数据和获批适应证进行治疗选择 。


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