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造血干细胞移植|异基因造血干细胞移植患者房颤发生率及其危险因素

房颤异基因

近期Ellen K. Chang教授等人 ， 通过回顾性分析2014年1月1日至2016年12月31日在美国希望之城（COH）接受异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）的患者 ， 评估了该类患者造血干细胞移植（HCT）后房颤（AF）的发生情况及对生存结局的影响 ， 以及与AF发生相关的危险因素 ， 相关研究结果发表于《The Journal Of Clinical Oncology》杂志 。
研究背景及目的
【造血干细胞移植|异基因造血干细胞移植患者房颤发生率及其危险因素】造血干细胞移植（HCT）是针对血液系统疾病和恶性肿瘤的有效治疗手段 。 在过去的五十年 ， 随着HCT技术的不断改进 ， 移植后长期生存患者的数量显著增加 。 美国目前有25万HCT幸存者 ， 而且这个数字在未来十年将增加一倍 。 尽管近年来患者HCT后的长期预后得到显著改善 ， 但HCT幸存者的死亡率仍比普通人群高很多 。 尤其是与心血管疾病相关的死亡风险是普通人群的两倍以上 ， 并且随着时间的延长 ， 其风险程度会逐渐增加 。
在HCT幸存者中 ， 心血管并发症（如心肌梗塞和心力衰竭等）是主要的远期并发症 。 这些并发症的相关危险因素已很明确 ， 如HCT前治疗（如含蒽环类药物的化疗和胸部放疗）、移植预处理用药（如大剂量环磷酰胺）和HCT后出现的新并发症（如高血压、糖尿病和血脂异常等） 。
AF是普通人群中最常见的心律不齐 ， 普通人群发生AF可使中风的风险增加五倍 ， 心力衰竭的风险增加三倍 ， 痴呆和死亡的风险增加两倍 ， 并且已经明确了AF相关的危险因素包括临床异常（如老年和高血压）和心电图异常（如QTc间隔延长和异常的P波） 。 针对非肿瘤患者的研究表明 ， 超声心动图测量的左心房（LA）功能障碍可能对确定其未来发生AF风险具有预测价值 。 目前关于Allo-HCT患者中新发AF的发病率及其相关危险因素的研究很少 ， 尚无研究HCT前超声心动图参数与患者HCT后发生AF风险之间的关系 。 因此 ， 本研究旨在明确Allo-HCT后新发AF的发生率和危险因素 ， 并描述AF对HCT相关临床结局的影响 。
研究方法
该研究通过回顾性队列研究分析了2014年1月1日至2016年12月31日在美国COH接受Allo-HCT的487例患者的新发AF发生率、危险因素及临床相关结局；其中儿童（即HCT时＜18岁）、既往有AF病史或接受第二次HCT的患者被排除在本研究之外 。 该队列的中位随访时间为3.1年（范围为0-6.0年） 。
研究者们进一步采用巢式病例对照研究 ， 确定患者HCT之前的超声心动图测量参数与未来发生AF之间的关联 。 首先确定了有50例HCT后发生AF的患者在HCT之前进行了超声心动图检查 ， 其中有39例（78％）的超声心动图参数可用；超声心动图检查到开始预处理的中位时间为17天（范围0-82天） 。
研究结果
纳入本研究的患者在HCT时的中位年龄为52.4岁（范围：18.1-78.6岁） ， 大多数患者为男性（57.7％）和非西班牙裔白人（48.7％） 。 患者诊断主要包括急性髓系白血病（AML ， 42.3％）、急性淋巴细胞白血病（ALL ， 25.7％）、骨髓增生异常综合症或骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN ， 21.6％）以及其他疾病（10.5％） 。 HCT低复发风险的患者占53.2％ ， 采用非清髓性预处理方案的患者占50.7％ ， 供体为无关供者（URD）的患者占53.0％ ， 最常见移植物抗宿主病（GVHD）预防药物为他克莫司（95.1％）和西罗莫司（73.1％） 。
患者1年和5年AF的累积发生率分别为6.8％和10.6％（图1）；患者在HCT后发生AF的中位时间为117.5天（范围4.0-1,405.0天） 。 在50例发生了AF的患者中 ， 有3例（6%）为孤立性AF、而其余47例（94％）为阵发性或持续性AF 。
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图1：HCT患者AF的累积发生率
单因素分析结果显示 ， 患者HCT时年龄较大（≥50岁）（HR ， 3.52；95％CI ， 1.77-7.01）、男性（HR ， 2.17；95％CI ， 1.15-4.08）、糖尿病（HR ， 2.21；95％CI ， 1.07-4.56）、血脂异常（HR ， 3.19；95％CI ， 1.71-5.96）、HCT前心电图显示QTc间隔延长（HR ， 2.64；95％CI ， 1.48-4.69）、供体为URD（HR ， 2.14；95％CI ， 1.17-3.92）和采用非清髓预处理方案（HR ， 2.39；95％CI ， 1.32-4.37）与AF发生风险显著相关 。
多因素分析结果显示 ， 患者HCT时年龄较大（≥50岁）（HR ， 2.76；95％CI ， 1.37-5.58）、供体为URD（HR ， 2.20；95％CI ， 1.18-4.12）、血脂异常（HR ， 2.40；95％CI ， 1.23-4.68）和HCT前心电图显示QTc间隔延长（HR ， 2.55；95％CI ， 1.38-4.72）是AF发生的独立预测因素（详见表1） 。
表1：患者HCT发生AF的多因素分析结果
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对HCT之前具有超声心动图检查结果的患者进行分析发现 ， 与未发生AF的患者相比 ， 发生AF的患者具有更低的中位左心房射血分数（LA EF）（39.7％ vs53.4％ ， P＜0.001）、更低的LA储备功能（31.1％ vs 39.1％ ， P＜0.001）以及更高的三尖瓣返流速度（30.8％ vs 8.2％ ， P=0.006） 。 多因素分析显示 ， LA EF异常（＜45％）、LA储备功能低（＜39％）或三尖瓣返流速度升高（＞2.8 m/s）与发生AF的高风险显著相关（LA EF：OR ， 12.7 ， P＜0.001；LA储备功能：OR ， 3.8 ， P=0.010；三尖瓣返流速度：OR ， 4.2 ， P＝0.023）；存在≥2项上述异常的患者HCT后AF发生率升高18.0倍（OR ， 18.0 ， P＜0.001） 。
5例患者在AF发生后的随访中发生了中风；整个队列患者的1年和5年总生存（OS）率分别为75.4％和55.8％ 。 患者最常见的死亡原因是疾病复发或进展 。 AF与非AF患者的非复发原因特异性死亡率的差异详见表2 。 调整后的分析结果显示 ， 与未发生AF的患者相比 ， 发生AF患者的全因死亡风险高12.8倍（HR ， 12.76；95％CI ， 8.76-18.57） ， 非复发死亡（NRM）风险高15.8倍（HR ， 15.78；95％CI ， 8.70-28.62） ， 而复发相关的死亡风险无差异（HR ， 1.08；95％CI ， 0.43-2.68） 。
表2：AF与非AF患者的死亡原因及死亡率的差异
研究结论
该研究首次描述了Allo-HCT后AF的发生情况 ， 表明AF的发生与患者HCT后存活率低相关 。 同时进一步明确了患者临床特征、HCT之前的心脏参数、HCT治疗相关的暴露与发生AF风险之间的关联；为制定HCT期间和之后的针对性预防策略奠定了基础 。
参考文献：
Ellen K Chang , Dayana Chanson , Jennifer Berano The ， et al. Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2021 Jan 8;JCO2002401.
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