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从可望走向可及：“D+T”双靶辅助治疗为博弈恶性黑色素瘤带来有力新武器( 二 )


“D+T”双靶辅助治疗——纵向突破传统局限 ， 横向兼顾因地制宜
目前国内指南推荐的黑色素瘤辅助治疗主要针对ⅡB~Ⅲ期 ， 主要手段包括大剂量干扰素（IFN）-α、针对携带BRAF突变的靶向治疗、程序性死亡受体-1（PD-1）单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）单抗及淋巴结区放疗等 。
纵向回顾黑色素瘤辅助治疗发展历程 ， 早在1995年 ， 在当时药物种类极为匮乏的状况下 ， 美国东部肿瘤协作组（ECOG）依据E1684研究结果[3]首次将大剂量IFN-α推荐为中晚期黑色素瘤的辅助治疗方案 ， 足见辅助治疗的重要性和必要性 。 但后续许多大型随机对照研究和Meta分析结果都证明大剂量IFN-α辅助治疗无法提高患者无远处转移生存（DMFS）率和OS率[4-5] ， 且IFN-α存在严重剂量-毒性相关不良反应[6-7] ， 其严重粒细胞减少、乏力、肝功能损害发生率分别高达约36%、29%、25% ， 毒性反应导致其治疗依从性明显较差、中断率较高 。 虽然大剂量IFN-α辅助治疗并未能显著改善OS ， 《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》2019和2020版中基于对现实国情、患者治疗负担等因素的综合考量 ， 目前仍对其进行了推荐 ， 由此也足见辅助治疗手段的匮乏 。
横向环顾同时代的免疫检查点抑制剂治疗 ， 我国黑色素瘤患者对靶向治疗的反应与西方人群类似 ， 但国内外研究结果均显示其对免疫治疗的反应不及西方人群 ， 晚期患者对PD-1单抗治疗的客观缓解率（ORR）还不及20% ， 可能与程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平低、肿瘤突变负荷（TMB）低及耐药机制不同等有关[8-9] 。
自BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的“D+T”组合开启黑色素瘤双靶治疗新时代以来 ， 从晚期到辅助治疗 ， 一路大放异彩 。 大剂量IFN-α辅助治疗降低复发转移风险15%～20%且不能改善OS ， 而“D+T”用于BRAF突变阳性Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗的COMBI-AD研究 ， 2017年的结果显示其降低复发转移风险高达53%[10] ， 由此被迅速写入国际指南；2020年发表于《新英格兰医学杂志》的5年随访数据更显示5年后RFS率过半 ， 高达52% ， OS尚未达到[11] ， 突破了传统手段的诸多局限 。 且“D+T”方案在我国晚期患者中已观察到与西方人群相似的疗效和安全性 ， 使其用于我国患者辅助治疗的表现倍受期待 。
COMBI-AD研究随访5年后 ， 意向性治疗（ITT）人群中 ， D+T组5年RFS率为52%[95%可信区间（CI）：48%~58%] ， 安慰剂组为36%（95%CI：32%~41%） ， 结合3年和4年RFS率 ， 预示获益已进入平台期；D+T组中位RFS仍未达到[95% CI：47.9 ~NR] ， 而安慰剂组为16.6个月（95% CI：12.7~22.1）；相较于安慰剂组 ， D+T组将复发或死亡风险降低了49% [风险比（HR）=0.51 ， 95% CI：0.42~0.61] 。 D+T组DMFS率为65%（95%CI：61%~71%） ， 安慰剂组为54%（95%CI：49%~60%） ， D+T组将远处转移或死亡率降低了45%（HR=0.55 ， 95% CI：0.44~0.70） 。 所有亚组中D+T组均显示RFS获益 ， 且无明显的长期毒副作用 ， 进一步充分确证了D+T带来的RFS长期获益的稳定性 。
以“唯一”填补空白 ， 以可及普惠国人
BRAF突变黑色素瘤预后更差 ， 更易发生复发或转移 。 前期国内的大样本研究数据显示 ， 我国黑色素瘤BRAF 突变率约为25％ ， V600E 是最常见的突变位点；且BRAF 突变是黑色素瘤的独立预后因素[12] 。 基于COMBI-AD 研究结果 ， 《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2019版）》首次将BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案作为BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗方案推荐 ， 开启了国内黑色素瘤辅助治疗双靶新时代 ， “D+T”方案填补了该领域空白 ， 2020年版中更是升级为Ⅰ级专家推荐 。 2020年3月 ， 国家药品监督管理局（NMPA）批准了“D+T”用于BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后辅助治疗适应症 ， 成为目前国内唯一获批黑色素瘤辅助治疗适应症的药物 。


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